Atrofie muscolari spinali

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04 ottobre 2018

CHE COSA SONO

 
Le Atrofie Muscolari Spinali (SMA dall'inglese Spinal Muscular Atrophy) sono un gruppo di malattie neuromuscolari ereditarie caratterizzate da atrofia e debolezza muscolare dovute alla degenerazione progressiva delle cellule nervose che ricevono e trasmettono gli stimoli motori (i motoneuroni) del midollo spinale e del tronco encefalico. Possono presentarsi in maniera eterogenea sia dal punto di vista clinico (età di esordio, gravità della malattia e sede principale dell'interessamento muscolare) che genetico (modalità di trasmissione e difetto genico responsabile). 
La forma più comune, che fa parte delle SMA con esordio nell'infanzia (SMA5q), è ereditata in modo autosomico recessivo e la sua incidenza è di 1:6000 nati vivi, mentre quella dei portatori è di 1 soggetto su 35 nella popolazione generale.
 
CHE COSA LE CAUSA
 
Le SMA sono malattie ereditate come carattere autosomico recessivo: entrambi i geni, sia quello di origine materna che quello di origine paterna sono alterati. I genitori sono portatori di un solo gene alterato e non sono quindi affetti ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio affetto.
Le SMA sono dovute a un difetto del gene SMN1 (localizzato sul braccio lungo del cromosoma numero 5), che contiene le istruzioni per sintetizzare la proteina SMN (dall'inglese Survival Motor Neuron) la cui funzione è fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni. La peculiarità genetica di questa condizione è che in ogni individuo, nella regione del cromosoma 5 ove è presente il gene SMN1, sono presenti una o più copie di un gene omologo – con una sequenza molto simile a quella di SMN1 - denominato SMN2. Questo gene differisce dal gene SMN1 per pochi nucleotidi (le unità fondamentali degli acidi nucleici), tra cui uno che altera il normale processo di trascrizione del DNA in RNA portando alla produzione di una proteina più corta. Ciò significa che nei pazienti SMA la produzione di proteina SMN di lunghezza completa non è completamente assente ma è molto inferiore (circa 10%) rispetto a quella che si ha nel normale. Ciò permette un funzionamento corretto della maggior parte delle cellule dell'organismo ma non dei motoneuroni del midollo spinale che degenerano con conseguente atrofia e debolezza dei muscoli. 
Pur con alcune eccezioni, la diversa gravità dei 3 tipi di SMA (vedi oltre) dipende dal numero delle copie del gene SMN2. Più copie del gene SMN2 ha un paziente con SMA, più lieve è la sua malattia. I bambini affetti da SMA tipo 1 hanno generalmente 2 copie del gene SMN2, i bambini affetti da SMA 2 e SMA 3 possiedono rispettivamente 3 e 4 copie del gene SMN2.
Il 95% circa delle SMA è causato da delezioni (assenza di un tratto di cromosoma) del gene SMN1.
In una piccola percentuale di pazienti (5%) almeno uno dei due geni (quello di origine materna o quello di origine paterna) presenta invece mutazioni all'interno del gene SMN1: tipicamente questi pazienti hanno una delezione su un cromosoma e una mutazione puntiforme sull'altro cromosoma. Fino ad oggi sono state identificate circa 40 mutazioni diverse.
 
COME SI MANIFESTANO
 
Sulla base dell'età di esordio e della gravità, sono state distinte diverse forme della malattia
La SMA tipo 1 è la forma più grave. Ha un esordio nei primi sei mesi di vita, tipicamente tra il 2° e 3° mese. I bambini affetti presentano una diminuzione generalizzata del tono muscolare (ipotonia), una debolezza dei muscoli respiratori intercostali che si riconosce dal respiro prevalentemente addominale e sviluppano rapidamente un disturbo della deglutizione con conseguente difficoltà ad alimentarsi. L'aspettativa di vita, in assenza di interventi terapeutici, non supera i due anni di età. 
La SMA tipo 2 ha un età di esordio tra i 6 e i 18 mesi. I bambini acquisiscono la capacità di stare seduti ma non quella di camminare. La debolezza muscolare interessa prevalentemente gli arti inferiori e i muscoli del tronco. I bambini affetti sviluppano nel corso degli anni una insufficienza respiratoria cronica e complicanze ortopediche. La scoliosi in particolare è assai frequente.
La SMA tipo 3 rappresenta la forma clinica relativamente più lieve. La malattia si manifesta dopo i 12 mesi di vita (generalmente tra la prima infanzia e l'adolescenza), dopo l'acquisizione della deambulazione autonoma. Si distinguono due sottotipi di SMA3: la SMA3a comprende i pazienti con esordio prima dei 3 anni, mentre la SMA3b quelli con esordio dopo i 3 anni. Sono comuni le difficoltà nella deambulazione, nella corsa e nel salire e scendere le scale. Nella forma SMA3a è prevedibile una perdita della deambulazione autonoma nella prima decade di vita. La debolezza muscolare colpisce soprattutto le gambe e i muscoli pelvici, per poi progredire verso le spalle e le braccia. Tipicamente questi pazienti hanno un tremore fine delle dita delle mani. 
La SMA di tipo 4 esordisce invece in età adulta (spesso dopo i 30 anni di vita) e si caratterizza per una debolezza muscolare, spesso lieve. 
 
COME SI FA LA DIAGNOSI
 
La diagnosi di SMA è soprattutto clinica e deve essere confermata dall'indagine genetica. Il test genetico di 1 livello attualmente più diffuso è il test MLPA, un test adatto per individuare delezioni o duplicazioni di un gene. E' un test di rapida esecuzione che permette di identificare le delezioni. Questo test permette dunque di identificare sia i portatori sani (portatori di un solo gene alterato) che i soggetti affetti (con entrambi i geni alterati). A questo test sfugge quel 5% dei soggetti che è portatore di una mutazione all'interno di uno dei due geni: il test MLPA identifica soltanto la delezione dell'altro gene ed è necessario determinare la sequenza del DNA dell'intero gene SMN1 per identificare la mutazione puntiforme. Inoltre il test MLPA permette anche di contare il numero di copie di SMN2, il gene modificatore il cui numero di copie determina la gravita'del quadro clinico della malattia (SMA tipo 1, tipo 2, tipo 3 e tipo 4).  
 
COME SI CURANO
 
Fino a qualche anno fa, il trattamento della SMA era esclusivamente palliativo, finalizzato a migliorare la qualità di vita dei pazienti. Un approccio multidisciplinare volto a trattare tutte le complicanze conseguenti alla debolezza muscolare (difficoltà nutrizionali, insufficienza respiratoria, scoliosi e altre problematiche ortopediche) ha rappresentato e rappresenta tutt'ora un elemento essenziale per migliorare la qualità di vita di questi pazienti. Tuttavia da alcuni anni, sono finalmente disponibili trattamenti farmacologici specifici. Nel novembre del 2017 è stata approvata la prima terapia per l'atrofia muscolare spinale (Nusinersen). Le strategie terapeutiche principali mirano ad aumentare i livelli della proteina SMN mediante il trasferimento del gene SMN1 utilizzando un vettore virale (terapia genica) o mediante l'utilizzo di oligonucleotidi antisenso o altre molecole che aumentano l'efficacia di trascrizione del gene SMN2.
 
Nusinersen
 
Il Nusinersen è il primo e l'unico farmaco ad oggi approvato per la cura dell'Atrofia muscolare Spinale. Questo farmaco consiste di brevi sequenze di DNA (i cosiddetti oligonucleotidi antisenso) che si legano in modo specifico all' RNA messaggero e che aumentano in questo modo la produzione di una proteina SMN completa e funzionante. Questo farmaco non è in grado di passare la barriera emato-encefalica per cui deve essere somministrato per via intratecale (ossia attraverso una puntura lombare nel canale spinale). Gli studi clinici condotti con questo farmaco hanno mostrato nei bambini affetti da SMA tipo 1 un raggiungimento di tappe motorie che non sono mai state osservate nei bambini non trattati (acquisizione della posizione seduta e della stazione eretta) ed un significativo incremento dei tempi di sopravvivenza. I risultati di questo studio clinico hanno portato ad una rapida approvazione del farmaco dalle agenzie regolatorie europea e americana (EMA, FDA)
 
Piccole molecole
 
Sono in corso sperimentazioni cliniche con piccole molecole che regolano la formazione di RNA messaggero del gene SMN2. Queste molecole possono essere somministrate per bocca (perché sono in grado di oltrepassare la barriera emato-encefalica) e il loro vantaggio è dunque quello di distribuirsi a tutti gli organi e tessuti. Studi clinici internazionali sono attualmente in corso per dimostrate la loro sicurezza ed efficacia.
 
Terapia genica

 

La terapia genica, basata sull'uso di vettori virali (virus adeno-associati –AVV) permette l'introduzione e la replicazione del gene SMN1 nel nucleo delle cellule del paziente. I risultati di uno studio clinico di fase 1 ha mostrato risultati molto incoraggianti sia in termini di sicurezza che di efficacia. Anche con questo approccio terapeutico i bambini affetti da SMA tipo 1 hanno mostrato significativi miglioramenti clinici sia in termini di sopravvivenza che di raggiungimento delle tappe motorie. Il vantaggio di questa terapia è che consiste in una unica somministrazione per via endovenosa e permette una distribuzione della proteina SMN 1 a tutti gli organi e tessuti, oltre che nel sistema nervoso.


a cura di: Dott.ssa Adele D'Amico, Dott.ssa Lorena Travaglini, Dott. Enrico Bertini
in collaborazione con:

Bambino Gesù Istituto per la Salute