L'emoglobinuria parossistica notturna (PNH) è una malattia rara in età pediatrica che si caratterizza per un difetto della cellula staminale emopoietica. Questo difetto provoca:

• Una cronica distruzione dei globuli rossi (emolisi) mediata dal complemento;
• Trombosi dei grossi vasi;
• Infezioni ricorrenti;
• Insufficienza del midollo osseo che può arrivare fino alla pancitopenia (riduzione di tutte le cellule del sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine). 

La frequenza della emoglobinuria parossistica notturna è di 1.3 casi ogni milione di abitanti e solo il 5-10% dei casi interessano la popolazione pediatrica.
Perché si chiama così? Emoglobinuria perché l'emolisi dei globuli rossi libera emoglobina nel plasma che viene filtrata nelle urine (emoglobina nelle urine), parossistica perché si manifesta con crisi di emolisi; notturna perché al mattino le urine sono più scure, accumulandosi di notte. Tuttavia il fenomeno non è solo notturno, ma costante.

L'emoglobinuria parossistica notturna è causata da mutazioni del gene PIG-A, localizzato sul cromosoma X. Nella cellula staminale emopoietica adulta, queste mutazioni determinano l'espansione di una popolazione di cellule geneticamente identiche tra loro (un clone) da cui originano globuli rossi, granulociti neutrofili e piastrine con un difetto della membrana cellulare. Questo difetto rende i globuli rossi estremamente sensibili all'attivazione del complemento, perché la membrana è carente di alcune proteine,in particolare CD55 (o DAF) e CD59 (o MIRL) che funzionano da inibitori del complemento.
Queste mutazioni si verificano nel corso della vita e non coinvolgono le cellule della linea germinale (spermatozoi e cellule uovo). Pertanto non sono ereditarie.

L'emoglobinuria parossistica notturna si può presentare come disturbo emolitico isolato o associata ad anemia grave da insufficiente produzione di cellule da parte del midollo osseo (anemia aplastica). Nel primo caso l'esordio è subdolo, caratterizzato da progressiva anemizzazione e ittero.
A volte, invece si manifesta con una crisi emoglobinurica (emissione di urine scure) con febbre, cefalea, vomito e dolori ossei. Le crisi emolitiche possono essere scatenate da condizioni di stress, infezioni o stati infiammatori.   
Gli eventi trombotici sono la principale causa di mortalità nell'emoglobinuria parossistica notturna. Le trombosi (che coinvolgono il 40% dei pazienti) interessano in particolare i grossi vasi addominali (sindrome di Budd-Chiari) o i vasi venosi cerebrali; in rapporto alla sede, possono causare:

• Dolore addominale;
• Aumento delle dimensioni del fegato (epatomegalia);
• Versamento addominale;
• Difficoltà respiratoria;
• Cefalea. 

I bambini, rispetto agli adulti, presentano più frequentemente riduzione di tutte le cellule del sangue (pancitopenia) e insufficiente produzione di cellule da parte del midollo osseo (aplasia midollare). I pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna presentano complicanze legate all'emolisi cronica quali insufficienza renale cronica e ipertensione polmonare. Raramente l'emoglobinuria parossistica notturna può evolvere in leucemia mieloide acuta o in sindrome mielodisplastica. Sono stati descritti anche casi di guarigione spontanea.

La diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna è clinica ed è sospettata in presenza di anemia emolitica, emoglobina nelle urine (emoglobinuria) e riduzione di tutte le cellule del sangue (citopenia). Indagini di primo livello sono l'esame emocromocitometrico con reticolociti, per valutare i livelli di emoglobina, dei leucociti e delle piastrine; la ricerca di indici di emolisi (bilirubina totale/frazionata, LDH, aptoglobina, esame urine); la ferritina, che può essere ridotta a causa dell'emolisi cronica, e la presenza di emoglobina nelle urine. La conferma diagnostica si basa sulla dimostrazione, con microscopio a fluorescenza, di un difetto delle proteine di membrana CD55 e CD59 (inibitori del complemento) nei globuli rossi e nei granulociti neutrofili. È indicata anche l'esecuzione di un aspirato midollare e di una biopsia osteomidollare per osservare al microscopio il midollo osseo. L'esame del midollo osseo al microscopio mostra una riduzione del numero di cellule che interessa tutti i progenitori delle cellule del sangue.
L'International PNH Interest Group ha proposto una classificazione che prevede 3 categorie di emoglobinuria parossistica notturna:

1. Emoglobinuria parossistica notturna classica, che comprende i pazienti con emolisi e manifestazioni trombotiche;
2. Emoglobinuria parossistica notturna associata a disordini del midollo quali aplasia midollare grave e sindrome mielodisplastica;
3. Emoglobinuria parossistica notturna subclinica, in cui i pazienti hanno piccole popolazioni di cellule geneticamente identiche tra loro (cloni) in assenza di segni di emolisi e trombosi. 

L'emoglobinuria parossistica notturna va distinta da tutte le altre forme di anemia (in particolare l'anemia emolitica autoimmune) e d'insufficienza midollare, dalla trombosi dell'arteria mesenterica, dall'ostruzione della vena porta e dalla trombosi della vena renale.

Nei casi caratterizzati soltanto da emolisi, il midollo osseo spesso è in grado di compensare a pieno l'emolisi cronica e questi pazienti richiedono solo terapia con acido folico e con ferro per far fronte all'aumentata attività del midollo osseo. Nei casi più gravi, la somministrazione di basse dosi di steroidi è poco efficace e fino a pochi anni fa era disponibile solo una terapia di supporto basata sulle trasfusioni di globuli rossi lavati (per impedire l'attivazione del complemento che è contenuto nel plasma) e sulla terapia con ferro in caso di carenza di ferro.

Dal 2007 è stato approvato sia negli adulti che nei bambini l'Eculizumab nel trattamento della emoglobinuria parossistica notturna. Si tratta di un anticorpo monoclonale che è in grado di inibire la proteina C5 del complemento bloccando così l'attività del complemento e quindi l'emolisi e le sue conseguenze. Numerosi studi hanno dimostrato come questo farmaco sia efficace nella riduzione dell'emolisi, delle necessità trasfusionali (riduzione del 74%) e dell'incidenza di trombosi. Il farmaco inoltre previene le complicanze internistiche (ipertensione polmonare e insufficienza renale), migliorando significativamente l'aspettativa di vita dei pazienti. L'Eculizumab determina un aumentato rischio di infezione da meningococco e da parte di altri batteri capsulati come l'Haemophilus influenzae. Pertanto, tutti i pazienti devono essere vaccinati prima di iniziare il trattamento.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è indicato nelle forme con evoluzione verso l'aplasia del midollo osseo o in pazienti con gravi e recidivanti manifestazioni trombotiche, quando è disponibile un donatore intra-familiare HLA-identico.
Nei pazienti che non dispongono di un donatore familiare compatibile, vi è la possibilità di eseguire il trapianto da donatori alternativi (come per esempio quelli selezionati sui registri internazionali dei donatori di midollo osseo).

Emoglobinuria parossistica notturna (PNH): Codice RD0020
Sinonimi: Malattia di Marchiafava-Micheli