Leucemia acuta linfoide

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20 January 2017

FUNZIONI E COMPOSIZIONI DEL SANGUE

Il sangue è un organo vitale con il compito di fornire ossigeno ed altre sostanze nutritive e essenziali all'intero organismo. Oltre a costituire una delle difese più efficaci contro le infezioni, il sangue funge da veicolo per la rimozione di tossine e di altre sostanze da eliminare.
Il sangue è costituito da diverse componenti, ciascuna delle quali svolge un ruolo.
I tre principali elementi del sangue coinvolti nella leucemia sono i globuli rossi, le piastrine e i globuli bianchi, prodotti a livello del midollo osseo e dei linfonodi. Essi circolano nei vasi sanguigni all'interno di un liquido chiaro detto plasma.

I globuli rossi (eritrociti o emazie), contengono emoglobina, una proteina ricca di ferro che ha la funzione di immagazzinare l'ossigeno nel momento in cui il sangue passa attraverso i polmoni, per poi rilasciarlo agli organi e tessuti dell'intero organismo. Una diminuzione dei globuli rossi e dell'emoglobina, condizione nota come anemia, causa debolezza, vertigini, affanno, cefalea e irritabilità.

Le piastrine sono delle minuscole cellule a forma di disco che aiutano a prevenire sanguinamenti prolungati o eccessivi formando coaguli. Una riduzione delle piastrine può causare emorragie a carico delle mucose o di altri tessuti come ad esempio la cute, con formazione di ematomi e petecchie. La comparsa di lividi senza motivo è una caratteristica della grave carenza di piastrine.

I globuli bianchi (leucociti) giocano un ruolo fondamentale nella difesa dell'organismo contro le infezioni causate da batteri, virus, funghi e parassiti. Esistono tre principali tipi di globuli bianchi, ognuno dei quali  svolge un ruolo specifico nel combattere le infezioni:

1) I monociti difendono l'organismo dalle infezioni batteriche presentando batteri e sostanze estranee ai linfociti affinché le inattivino.

2) I granulociti comprendono i neutrofili, gli eosinofili e i basofili. I neutrofili sono predominanti e rappresentano il 60% circa di tutti i globuli bianchi. In presenza di una infezione i globuli bianchi si moltiplicano rapidamente, fagocitano le sostanze estranee (virus, batteri) distruggendole, ed infine, giunti al termine del loro ciclo vitale, vengono a loro volta fagocitati dai monociti.
Una volta che l'infezione è sotto controllo, la produzione dei neutrofili ritorna a valori normali e costanti. Anche gli eosinofili e i basofili hanno un ruolo importante nel combattere le infezioni.

3) I linfociti comprendono due tipi di cellule che cooperano nella attivazione e regolazione della risposta immunitaria. Le cellule T e i sottogruppi di cellule Natural Killers attaccano le cellule infettate dai virus e le cellule tumorali. Le cellule B producono e rilasciano anticorpi o sostanze proteiche che si legano agli agenti infettivi prevenendo eventuali danni che essi potrebbero arrecare all'organismo.

Un deficit di un qualunque tipo di globuli bianchi può determinare un'aumentata suscettibilità alle infezioni e una ridotta resistenza ad esse.


LO SVILUPPO DELLE CELLULE DEL SANGUE

Il sangue, come tutti gli organi e tessuti, è costituito principalmente da cellule sufficientemente mature da poter svolgere adeguatamente le loro funzioni. I leucociti, i globuli rossi e le piastrine si immettono nel flusso sanguigno dopo un processo di maturazione chiamato emopoiesi; tale processo comincia con la produzione di cellule immature a livello del midollo osseo, della milza e dei linfonodi. La maggior parte delle cellule del sangue, incluse quelle coinvolte nella LLA, nascono e maturano a livello del midollo osseo, mentre una piccola percentuale di cellule viene prodotta a livello dei linfonodi. 

Le cellule originariamente coinvolte nella produzione di cellule ematiche sono dette cellule staminali pluripotenti, a significare che esse contengono le caratteristiche di tutti i differenti tipi cellulari da cui derivano le principali linee cellulari ematiche. La linea mieloide darà origine a quei globuli bianchi conosciuti come monociti e granulociti; mentre la linea linfoide darà origine ai linfociti. Dopo il processo di maturazione, le cellule vengono rilasciate in circolo ad un ritmo tale da compensare la morte delle cellule invecchiate. Le cellule ematiche vengono rilasciate dal midollo osseo solo dopo aver raggiunto una maturità sufficiente a permettere loro di funzionare in maniera adeguata. In condizioni normali, le cellule immature "blasti" non sono presenti nel sangue periferico, mentre una quantità relativamente piccola di queste cellule immature in via di sviluppo è contenuta nel midollo osseo. In ogni caso, le cellule immature non costituiscono mai più del 5% della popolazione totale delle cellule midollari.

L'intero ciclo di crescita, mantenimento e distruzione delle cellule rappresenta un processo altamente preciso ed efficiente: la crescita anormale o eccessiva di qualunque tipo di cellula altera il delicato equilibrio necessario per il mantenimento di un buono stato generale di salute e benessere dell'organismo.


LEUCEMIA

Il termine leucemia deriva dal greco e significa "sangue bianco". Le cellule colpite dalla leucemia non sono in grado di svilupparsi normalmente e si moltiplicano in modo incontrollato invadendo lo spazio di quelle sane. Questi globuli bianchi anomali, i blasti, invadono il midollo osseo e straripano nel circolo ematico.
La crescita eccessiva delle cellule leucemiche impedisce il normale sviluppo delle cellule del midollo che non è più in grado di mantenere la produzione di un numero sufficiente di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi. L'effetto clinico di tale squilibrio è l'anemia, le emorragie e l'aumentata suscettibilità alle infezioni.
Poiché le cellule leucemiche circolano attraverso il sangue e il sistema linfatico, esse infiltrano organi vitali come i polmoni, i reni, la milza e il fegato, il cui funzionamento viene a sua volta compromesso. Spesso si verifica un ingrossamento di tali organi. Le cellule leucemiche possono, inoltre invadere il sistema nervoso attraverso la barriera emato-encefalica, un sistema di cellule a fitta rete il cui compito è quello di proteggere l'encefalo e il midollo spinale.

Con il progredire della malattia, i blasti invadono l'intero organismo, rendendo il paziente sempre più affaticato (per l'anemia), suscettibile ad emorragie (soprattutto per la mancanza di piastrine) e determinando una condizione in cui anche una piccola infezione (mancanza di globuli bianchi) o un lieve trauma fisico possono rappresentare una evenienza potenzialmente fatale.

Senza l'apporto di terapie adeguate, si può verificare la morte per emorragia, per sepsi (infezione grave), o per l'insufficienza di qualche organo. 

Esistono due tipi principali di leucemia acuta:

- Leucemia linfatica acuta (LLA), che colpisce i globuli bianchi di tipo linfoide

- Leucemia mieloide acuta (LMA) che colpisce i globuli bianchi di tipo mieloide.

La leucemia linfatica acuta determina un'alterazione caratteristica, che conduce a una sovrapproduzione di linfociti immaturi che dovrebbero normalmente maturare in cellule mature T o B.

La LLA è costituita dai seguenti sottogruppi:

-LLA di tipo B: origina da un linfocita immaturo di tipo B che, in condizioni normali, diventerebbe una cellula produttrice di anticorpi. Si verifica all'incirca nell'85% dei bambini e nel 60% degli adulti.

-LLA di tipo T: si verifica principalmente negli adolescenti e nei giovani adulti, con un'incidenza lievemente più alta nei maschi. Nel complesso l'incidenza è di circa 15-20%. Colpisce le cellule immature che in condizioni normali diventerebbero cellule T attive contro agenti estranei come virus e cellule tumorali.

La LLA è una malattia potenzialmente mortale. Il suo sviluppo è rapido e, se non diagnosticata e trattata tempestivamente, ha un'aspettativa di vita inferiore ad un anno: la terapia consente, invece, una guarigione completa nella maggioranza di casi.


SINTOMI

I sintomi della leucemia linfatica acuta possono apparire improvvisamente, ma spesso sono lenti e insidiosi. Molti pazienti cominciano a soffrire di infezioni frequenti e accusano sintomi influenzali come febbre alta e disturbi respiratori. Anche stanchezza e irritabilità, determinati dall'anemia, sono sintomi comuni. Inizialmente questi sintomi possono fluttuare di giorno in giorno: i pazienti, soprattutto i bambini possono essere esausti e avere febbre alta un giorno e sentirsi bene il giorno successivo, solo che febbre e affaticamento  ricompaiono presto.
É frequente un aumento dei linfonodi, soprattutto nei bambini. Anche il fegato e la milza spesso aumentano di volume, determinando una protrusione dell'addome; per questo alcuni pazienti riferiscono di sentirsi "pieni" e di non avere appetito.
I bambini possono perdere il coordinamento motorio e cadere più frequentemente. Piccoli tagli possono sanguinare a lungo, e si possono verificare sanguinamenti eccessivi dopo interventi chirurgici minori, come ad esempio l'estrazione di un dente. 

Possono comparire sulla pelle petecchie o lividi grandi e non causati da trauma, naso e gengive possono sanguinare spontaneamente. A volte può essere presente dolore alle giunture ossee. Pazienti con interessamento del sistema nervoso centrale possono presentare cefalee importanti o visione doppia. E' importante riferire al medico questi sintomi per due ragioni:

a) perché sono utili per valutare lo stato raggiunto dalla malattia

b) perché la maggior parte di questi sintomi è trattabile e si può intervenire per migliorare le condizioni cliniche del paziente.


DIAGNOSI

Per fare la diagnosi di leucemia acuta linfoide è necessaria una storia clinica dettagliata, una visita accurata del paziente e l'esame al microscopio del sangue periferico.

Poiché i sintomi della leucemia possono essere simili a quelli di altre malattie, se l'esame del sangue fa sospettare una leucemia, sarà necessario eseguire un aspirato midollare per poterlo osservare al microscopio. Infatti, nelle LLA, soprattutto nelle fasi iniziali, le cellule leucemiche non sono sempre presenti in grandi quantità nel sangue, mentre un numero significativo sarà sempre presente a livello del midollo osseo. Pertanto un campione di sangue midollare dovrà sempre essere esaminato per confermare la diagnosi e per classificare il tipo di leucemia.

L'esecuzione dell' aspirato midollare è una procedura relativamente semplice che richiede solo qualche minuto. Di solito il prelievo viene effettuato posteriormente a livello delle ossa del bacino in regime di sedazione. La piccola area cutanea sovrastante l'osso viene disinfettata e anestetizzata, quindi si inserisce velocemente un ago nell'osso e si aspira una piccola quantità di sangue midollare.

Una volta che la diagnosi di LLA è stata confermata, è necessario esaminare un campione di liquido cefalo-rachidiano prelevato mediante rachicentesi - nota anche puntura lombare - per verificare un'eventuale diffusione della leucemia  a livello del sistema nervoso centrale. La puntura lombare è una procedura molto semplice in mani esperte, che richiede di solito pochi minuti. Una piccola area alla base della spina dorsale viene disinfettata e un ago viene inserito tra due vertebre lombari nel canale vertebrale, dove il liquido cefalo-rachidiano circonda il midollo spinale. Il liquido fuoriesce e si raccoglie in una normale provetta.

Tali procedure rientrano nelle tecniche standard e sono necessarie per una diagnosi accurata di LLA. I risultati degli esami sul campione di sangue periferico, sul midollo e sul liquido cefalo-rachidiano rappresentano strumenti essenziali nella valutazione dei fattori prognostici, nell'identificazione dei pazienti a maggior rischio di ricadute e nella pianificazione del programma terapeutico. Tali esami saranno effettuati durante tutta la terapia come nel periodo successivo, costituendo un' importante verifica della risposta terapeutica e permettendo  l'individuazione precoce di eventuali ricadute.  

L'esecuzione degli aspirati midollari e delle punture lombari genera ansia nei pazienti e nei loro familiari per diverse ragioni. Questi esami  danno informazioni sull'andamento della malattia e possono comportare tanto notizie buone, quanto cattive. In secondo luogo, tali esami, essendo tecniche invasive e a volte dolorose, possono spaventare, specialmente nel caso dei bambini più piccoli. E' per questo che nel nostro reparto, fin dall'esordio della malattia, si utilizza una breve anestesia. I pazienti e i loro familiari sono resi consapevoli fin dalle prime fasi della malattia della possibilità di rendere meno fastidiose tali procedure: in primo luogo, i medici tengono  nel dovuto conto le preoccupazioni dei pazienti e delle loro famiglie, facendo in modo che tali esami siano accettati e la loro esecuzione coadiuvata dalla famiglia che quindi viene a conoscere rischi e vantaggi di tali procedure.


TERAPIA

Trent'anni fa i pazienti affetti da LLA sopravvivevano solo pochi mesi dopo la diagnosi. Ma specialmente negli ultimi dieci anni si sono verificati importanti progressi nella cura di tale malattia, tanto che oggi almeno il 95% dei bambini va in remissione e dal 60 all'80% sopravvive per più di cinque anni, con una probabilità di guarigione da LLA che supera il 70%. La tempestività della terapia è però essenziale, e va generalmente iniziata entro pochi giorni dalla diagnosi. E' bene che  tali pazienti siano trattati in reparti specializzati nella diagnosi e cura delle malattie ematologiche.

L'obiettivo nel trattamento delle LLA è quello di indurre una remissione prolungata. Per remissione si intende una condizione nella quale scompaiono tutti i segni e sintomi della malattia e sia il sangue periferico che quello midollare risultino normali all'esame microscopico.

Quando si raggiunge la guarigione (in media l'80% dei casi), questa è completa: cioè il bambino cresce, si sviluppa, fa sport, si sposa, ha figli ecc. La LLA deve essere considerata una malattia sistemica che può interessare tutti gli organi in quanto le cellule malate possono circolare per l'intero organismo attraverso il sangue  e il sistema linfatico. La chemioterapia, cioè l'uso di farmaci antileucemici che si diffondono per tutto il corpo, è il metodo più completo e più sicuro nel trattamento della malattia. Anche la radioterapia può essere utilizzata. Aree limitate come il cervello e il midollo spinale possono essere sottoposte a radioterapia quale completamento della chemioterapia. Il trapianto di midollo osseo è una modalità terapeutica eseguita solo in casi selezionati.


CHEMIOTERAPIA

Il trattamento consiste in una associazione di farmaci a dosaggi determinati in base alle caratteristiche fisiche (età, peso, altezza) del bambino. I bambini vengono classificati e successivamente inseriti in protocolli terapeutici in base ai cosiddetti fattori di rischio (caratteristiche cliniche della malattia al momento della diagnosi) e alla risposta alla terapia cortisonica dei primi giorni. I protocolli terapeutici utilizzati nel nostro reparto sono protocolli nazionali ed europei concordati dalla A.I.E.O.P. (Associazione Nazionale di Ematologia e Oncologia Pediatrica). Normalmente, la chemioterapia è costituita da più cicli terapeutici: 1) Induzione, 2) Consolidamento, 3) Reinduzione, 4) Mantenimento.

Fase di Induzione

L'obiettivo di questa fase è quello di ottenere una remissione stabile della malattia grazie alla distruzione di un gran numero di cellule leucemiche in un breve spazio di tempo. In questa fase della terapia che dura dalle 4 alle 6 settimane, la maggior parte dei pazienti raggiunge la remissione. I pazienti rimangono in ospedale per una parte di questo periodo, poiché necessitano di trasfusioni di globuli rossi o piastrine che possono ridursi notevolmente a causa della terapia. Alcuni pazienti possono presentare febbre e sono sottoposti a terapia antibiotica per combattere le infezioni. Qualche paziente, per brevi periodi di questa fase può essere seguito in Day Hospital, se le condizioni lo permettono.
Il programma di induzione della LLA prevede l'utilizzo di farmaci come la Vincristina, la Daunoblastina, l'Asparaginasi, il Prednisone, la Citosina-arabinoside, la Ciclofosfamide, la 6-Mercaptopurina. Questa combinazione di farmaci anche se meno tossica di altre può avere importanti effetti collaterali.

La Vincristina, per esempio, può provocare una neuropatia periferica che si manifesta con costipazione e debolezza muscolare. Il Prednisone può determinare un aumento dell'appetito e del peso corporeo e può talora provocare un incremento della glicemia. L'Asparaginasi può causare pancreatite, diabete, alterazioni della coagulazione e reazioni allergiche.
Tutti questi effetti indesiderati sono possibili, ma non certi e possono essere controllati da varie contromisure.

Una volta completata la fase di induzione, i pazienti iniziano le fasi di Consolidamento e di Reinduzione durante le quali vengono sottoposti ad una rotazione di farmaci, che permettono di ottimizzare i risultati ottenuti con la terapia di induzione.

Fase di Mantenimento 

Scopo della terapia di mantenimento è quello di distruggere le cellule leucemiche residue prima che queste abbiano l'occasione di moltiplicarsi, portandole a livelli così bassi  da venir sopraffatti dal sistema immune. La terapia di mantenimento, che ha una durata di circa 18 mesi, consiste nella somministrazione  di farmaci per via orale. Durante il mantenimento ogni settimana verranno effettuati dei controlli di sangue venoso periferico e periodicamente verranno esaminati il midollo osseo e il liquido cefalo-rachidiano. I farmaci utilizzati per il mantenimento (Methotrexate e 6-Mercaptopurina) vengono somministrati in modo da limitare gli effetti tossici.
Di conseguenza, durante questa fase i bambini sono in grado di condurre una vita normale e di frequentare la scuola.
Durante questo periodo il problema maggiore per i pazienti è che la terapia contribuisce anche a diminuire le difese immunitarie. Infezioni o malattie comuni, che in condizioni normali sarebbero considerate lievi o autolimitanti, diventano serie minacce per la salute dei pazienti in remissione, che, per questo motivo, dovrebbero rivolgersi immediatamente al proprio medico in caso di esposizione a malattie contagiose o ai primi segni di infezione o malattia.  
La varicella, in particolare, può causare serie complicazioni. Nel caso in cui i bambini avessero contatti con coetanei affetti da queste malattie, è necessario farlo presente al proprio medico affinché vengano adottate terapie preventive adeguate.

La fase di mantenimento si protrae per un periodo di circa 18 mesi, dopo i quali la chemioterapia viene interrotta e i pazienti vengono seguiti accuratamente per un lungo periodo di tempo. A volte le cellule leucemiche trovano rifugio nei testicoli o nel sistema nervoso centrale. Nel caso di ricaduta si prevede l'utilizzo di protocolli terapeutici finalizzati all'induzione di una seconda e persino terza remissione. Nel caso di ricaduta la maggior parte dei protocolli prevede, una volta ottenuta nuovamente la remissione, l'utilizzo del trapianto di cellule staminali. 

Il Trapianto di Cellule Staminali costituisce un'efficace alternativa per i pazienti leucemici ad alto rischio, ossia quei pazienti che non rispondono alla terapia, che hanno subito ricadute o, comunque, sono ad alto rischio di ricaduta e quindi con poche probabilità di guarigione.


CAUSE E FATTORI DI RISCHIO

Le cause precise dell'insorgenza di una leucemia acuta e i mezzi per prevenirla non si conoscono. Tuttavia, alcune malattie genetiche come la Sindrome di Down, la Sindrome di Bloom, sono considerate patologie a maggior rischio di sviluppare una leucemia. Un alto dosaggio di Radioterapia (come pure l'esposizione a radiazioni nucleari) ed alcune sostanze chimiche (derivati del benzene) costituiscono fattori scatenanti.  Probabilmente la malattia deriva da una complessa interazione tra fattori virali, chimici e genetici.


ASPETTI EMOTIVI

La diagnosi di LLA provoca reazioni emotive non solo nei pazienti, ma anche nei familiari e negli amici. La conferma di tale diagnosi può suscitare diverse reazioni: dal rifiuto della situazione alla depressione e alla disperazione. La gamma di risposte emotive è talmente vasta e nessuna di loro può essere etichettata come giusta o normale. I pazienti possono nutrire sentimenti di paura, confusione, rabbia, nonché forte apprensione per i disagi che la malattia causa all'interno della famiglia. Anche i fratelli dei piccoli malati potrebbero avere delle difficoltà di adattamento ai nuovi disagi causati dalla malattia nella loro vita.
É naturale che i genitori e i parenti abbiano delle domande relative alla chemioterapia e ad eventuali terapie alternative. Di conseguenza, è opportuno che i pazienti e i genitori dei bambini leucemici si rivolgano direttamente  ai medici del reparto per soddisfare domande specifiche e non dovrebbero esitare ad esporre qualsiasi problema. 


ASPETTI SOCIO-CULTURALI

I bambini sottoposti a chemioterapia, almeno per i primi 6/7 mesi di trattamento, non possono frequentare la scuola. In questa particolare condizione lo studio riveste un'importanza fondamentale: esso crea un legame tra il bambino e la realtà esterna, tra il suo mondo attuale, costituito dall'ospedale, quello passato, costituito dalla scuola e dagli amici e quello futuro basato sul ritorno alla vita normale tra cui è compreso il ritorno a scuola. Questo "ponte" tra passato e futuro è determinante nel permettere al bambino di sentirsi, seppure in una condizione di difficoltà dovuta alla malattia, proiettato verso il futuro.
E' proprio in tale contesto che lo studio rappresenta, in ospedale, il suo più alto significato: è un tacito messaggio di guarigione! La scuola in ospedale, infatti, gli permetterà, al termine delle terapie, di rientrare nella "sua" scuola, nella classe con i "suoi" compagni e le "sue" insegnanti senza perdere l'anno.
La malattia, già destabilizzante, non deve anche bloccare la vita sociale del bambino e la presenza della scuola in ospedale ha come obiettivo quello di permettere ad ogni alunno di continuare il percorso scolastico come tutti gli altri bambini.

Nel reparto di Oncoematologia dell'Osedale Bambino Gesù di Roma sono presenti insegnanti statali di ruolo di scuola elementare, scuola media e, su richiesta di scuola superiore. Le lezioni si svolgono a livello individuale, accanto al letto di ogni bambino o ragazzo; la durata degli interventi didattici dipende dal numero degli alunni degenti. Gli insegnanti inoltre, quando è possibile, prendono contatti con i colleghi delle scuole di provenienza dei bambini lungodegenti per concordare programmazioni comuni. 

I bambini che non potranno frequentare la scuola esterna per tutto l'anno, verranno iscritti alla scuola Ospedale Bambino Gesù e riceveranno alla fine del primo e secondo quadrimestre la scheda di valutazione.
Al termine dell'anno scolastico i docenti convocano le commissioni per lo svolgimento degli esami di quinta elementare e terza media.


a cura di: Dott.ssa Roberta Caruso
in collaborazione con:
Bambino Gesù Istituto per la Salute