Leucemia acuta linfoide

Leucemia acuta più frequente nel bambino. Oggi guarisce in più dell'80% dei casi. Richiede l'intervento di una équipe altamente specializzata
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25 November 2019

LE CELLULE DEL SANGUE
Il sangue ha il compito di fornire ossigeno ed altre sostanze nutritive e essenziali all'intero organismo. Oltre a costituire una delle difese più efficaci contro le infezioni, il sangue funge da veicolo per la rimozione di tossine e di altre sostanze da eliminare. Il sangue è costituito da diverse componenti, ciascuna delle quali svolge un ruolo.
I tre principali elementi del sangue coinvolti nella leucemia sono i globuli rossi, le piastrine e i globuli bianchi, prodotti dal midollo osseo e dai linfonodi. Essi circolano nei vasi sanguigni all'interno di un liquido chiaro detto plasma.
I globuli rossi (eritrociti o emazie), contengono emoglobina, una proteina ricca di ferro che ha la funzione di immagazzinare l'ossigeno nel momento in cui il sangue passa attraverso i polmoni, per poi rilasciarlo agli organi e tessuti dell'intero organismo. Una diminuzione dei globuli rossi e dell'emoglobina, condizione nota come anemia, causa debolezza, vertigini, affanno, cefalea e irritabilità.
Le piastrine sono dei minuscoli elementi a forma di disco che derivano da alcune cellule del midollo osseo, i megacariociti, e che aiutano a prevenire sanguinamenti prolungati o eccessivi formando coaguli. Una riduzione delle piastrine può causare emorragie a carico delle mucose o di altri tessuti come ad esempio la cute, con formazione di ematomi e petecchie. La comparsa di lividi senza motivo è una caratteristica di una grave carenza di piastrine.
I globuli bianchi (leucociti) giocano un ruolo fondamentale nella difesa dell'organismo contro le infezioni causate da batteri, virus, funghi e parassiti. Esistono tre principali tipi di globuli bianchi (i granulociti, i linfociti e i monociti), ognuno dei quali svolge un ruolo specifico nel combattere le infezioni. Un deficit di un qualunque tipo di globuli bianchi può determinare un'aumentata suscettibilità alle infezioni.

LO SVILUPPO DELLE CELLULE DEL SANGUE
Il sangue, come tutti gli organi e tessuti, è costituito principalmente da cellule sufficientemente mature da poter svolgere adeguatamente le loro funzioni.
I globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine si immettono nel torrente sanguigno dopo un processo di maturazione chiamato emopoiesi; tale processo comincia con la produzione di cellule immature nel midollo osseo, nella milza e nei linfonodi.
La maggior parte delle cellule del sangue, comprese quelle coinvolte nell'origine delle leucemie, nascono e maturano nel midollo osseo, mentre una piccola percentuale di cellule viene prodotta dai linfonodi.
Le cellule da cui prende origine la produzione di cellule del sangue sono dette cellule staminali pluripotenti, a significare che esse possano dar origine a tutte le cellule del sangue. Lo fanno in modo graduale, trasformandosi in cellule via via sempre più mature lungo la linea mieloide che darà origine a quei globuli bianchi conosciuti come monociti e granulociti.
Le cellule staminali che maturano lungo la  linea linfoide daranno origine ai linfociti. Quelle che maturano lungo la linea eritroide, danno origine ai globuli rossi. Dopo il processo di maturazione, le cellule vengono rilasciate in circolo ad un ritmo tale da compensare la morte delle cellule invecchiate. Le cellule del sangue vengono rilasciate dal midollo osseo solo dopo aver raggiunto una maturità sufficiente a permettere loro di funzionare in maniera adeguata.
In condizioni normali, le cellule immature o "blasti" non sono presenti nel sangue periferico, mentre una quantità relativamente piccola di queste cellule immature in via di maturazione è contenuta nel midollo osseo. In ogni caso, le cellule immature non costituiscono mai più del 5% della popolazione totale delle cellule del midollo osseo.
L'intero ciclo di crescita, mantenimento e distruzione delle cellule rappresenta un processo altamente preciso ed efficiente: la crescita anormale o eccessiva di qualunque tipo di cellula altera il delicato equilibrio necessario per il mantenimento di un buono stato generale di salute e benessere dell'organismo.

LA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA
Il termine leucemia deriva dal greco e significa "sangue bianco". Le cellule colpite dalla leucemia non sono in grado di svilupparsi normalmente e si moltiplicano in modo incontrollato invadendo lo spazio di quelle sane. Questi globuli bianchi anomali, i blasti, invadono il midollo osseo e straripano nel circolo ematico.
La crescita eccessiva delle cellule leucemiche impedisce il normale sviluppo delle cellule del midollo che non è più in grado di mantenere la produzione di un numero sufficiente di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi. L'effetto clinico di tale squilibrio è l'anemia, le emorragie e l'aumentata suscettibilità alle infezioni.
Poiché le cellule leucemiche circolano attraverso il sangue e il sistema linfatico, esse infiltrano organi vitali come i polmoni, i reni, la milza e il fegato, il cui funzionamento viene a sua volta compromesso. Spesso si verifica un ingrossamento di tali organi. Le cellule leucemiche possono, inoltre invadere il sistema nervoso attraversando la barriera emato-encefalica, un sistema di cellule a fitta rete il cui compito è quello di proteggere il cervello e il midollo spinale.
Con il progredire della malattia, i blasti invadono l'intero organismo, rendendo il paziente sempre più affaticato (per l'anemia), soggetto ad emorragie (soprattutto per la mancanza di piastrine) e ad infezioni (mancanza di globuli bianchi). Un lieve trauma fisico o un'infezione possono così rappresentare una evenienza potenzialmente fatale.
Senza terapie adeguate, si può verificare la morte per emorragia, per sepsi (infezione grave), o per l'insufficienza di qualche organo.
Esistono due tipi principali di leucemia acuta:

- Leucemia linfatica acuta (LLA) che colpisce i globuli bianchi che maturano lungo la linea linfoide;
- Leucemia mieloide acuta (LMA) che colpisce i globuli bianchi che maturano lungo la linea mieloide.

La leucemia linfatica acuta determina un'alterazione caratteristica, che conduce a una produzione abnorme di linfociti immaturi che dovrebbero normalmente maturare in cellule mature T o B.
La Leucemia Linfatica Acuta comprende a sua volta alcuni sottogruppi:

- Leucemia Linfatica Acuta di tipo B: origina da un linfocita immaturo di tipo B che, in condizioni normali, diventerebbe una cellula produttrice di anticorpi. Si verifica all'incirca nell'85% dei bambini e nel 60% degli adulti;
- Leucemia Linfatica Acuta di tipo T: si verifica principalmente negli adolescenti e nei giovani adulti, con un'incidenza lievemente più alta nei maschi. Nel complesso colpisce all'incirca il 15-20% dei bambini. A andare incontro  a trasformazione leucemica sono le cellule immature che in condizioni normali diventerebbero cellule T attive.

La Leucemia Linfatica Acuta è una malattia potenzialmente mortale. Il suo sviluppo è rapido e, se non diagnosticata e trattata tempestivamente, ha un'aspettativa di vita inferiore ad un anno: la terapia consente, invece, una guarigione completa nella maggioranza di casi.

QUALI SONO LE CAUSE
Le cause precise dell'insorgenza di una leucemia acuta e i mezzi per prevenirla non si conoscono. Tuttavia, alcune malattie genetiche come la Sindrome di Down, la Sindrome di Bloom, sono considerate malattie a maggior rischio di sviluppare una leucemia. Un alto dosaggio di Radioterapia (come pure l'esposizione a radiazioni nucleari) ed alcune sostanze chimiche (derivati del benzene) costituiscono fattori scatenanti. Probabilmente la malattia deriva da una complessa interazione tra fattori virali, chimici e genetici.

QUALI SONO I SINTOMI
I sintomi della leucemia linfatica acuta possono apparire improvvisamente, ma spesso sono lenti e insidiosi. Molti pazienti cominciano a soffrire di infezioni frequenti e accusano sintomi influenzali come febbre alta e disturbi respiratori. Anche stanchezza e irritabilità, determinati dall'anemia, sono sintomi comuni.
Inizialmente questi sintomi possono fluttuare di giorno in giorno: i pazienti, soprattutto i bambini, possono essere esausti e avere febbre alta un giorno e sentirsi bene il giorno successivo, solo che febbre e affaticamento ricompaiono presto.
È frequente un aumento dei linfonodi, soprattutto nei bambini. Anche il fegato e la milza spesso aumentano di volume, determinando una globosità dell'addome; per questo alcuni pazienti riferiscono di sentirsi "pieni" e di non avere appetito.
I bambini possono perdere il coordinamento motorio e cadere più frequentemente del solito. Piccoli tagli possono sanguinare a lungo, e si possono verificare sanguinamenti eccessivi dopo interventi chirurgici minori, come ad esempio l'estrazione di un dente.
Possono comparire sulla pelle petecchie o lividi grandi non causati da traumi. Naso e gengive possono sanguinare spontaneamente. A volte può essere presente dolore alle giunture ossee. Pazienti con interessamento del sistema nervoso centrale possono presentare cefalee importanti o visione doppia.
È importante riferire al medico questi sintomi per due ragioni:

a) Perché sono utili per valutare lo stadio raggiunto dalla malattia;
b) Perché la maggior parte di questi sintomi è curabile e si può intervenire per migliorare le condizioni cliniche del bambino.

COME SI FA LA DIAGNOSI
Per fare diagnosi di leucemia acuta linfoide è necessaria una storia clinica dettagliata, una visita accurata del paziente e l'esame del sangue al microscopio.
Poiché i sintomi della leucemia possono essere simili a quelli di altre malattie, se l'esame del sangue fa sospettare una leucemia, sarà necessario eseguire un aspirato midollare per poterlo osservare al microscopio, confermare la diagnosi e per classificare il tipo di leucemia.
L'esecuzione dell'aspirato midollare è una procedura relativamente semplice che richiede solo qualche minuto. Di solito il prelievo viene effettuato dalle ossa del bacino, al di sopra delle natiche. Il bambino viene sedato. La piccola area cutanea al di sopra dell'osso viene disinfettata e anestetizzata, quindi si inserisce velocemente un ago nell'osso e si aspira una piccola quantità di sangue midollare.
In alcuni casi, per ottenere informazioni più precise, è necessario ricorrere alla biopsia ossea che si ottiene inserendo nell'osso un ago che permette di ottenere un campione di tessuto osseo. Ovviamente, prima di procedere all'inserimento dell'ago, viene praticata un'iniezione di anestetico locale che rende la procedura indolore.
Una volta che la diagnosi di Leucemia Linfatica Acuta è stata confermata, è necessario esaminare un campione di liquido cefalo-rachidiano prelevato mediante rachicentesi - nota anche come puntura lombare - per verificare un'eventuale diffusione della leucemia al sistema nervoso centrale. La puntura lombare è una procedura molto semplice in mani esperte, che richiede di solito pochi minuti. Una piccola area alla base della spina dorsale viene disinfettata e viene iniettato un anestetico locale. Quindi, un ago viene inserito tra due vertebre lombari nel canale vertebrale, dove il liquido cefalo-rachidiano circonda il midollo spinale. Il liquido fuoriesce e si raccoglie in una normale provetta.
Tali procedure rientrano nelle tecniche standard che sono necessarie per una diagnosi accurata di Leucemia Linfatica Acuta.
I risultati degli esami sul campione di sangue periferico, sul midollo e sul liquido cefalo-rachidiano rappresentano strumenti essenziali nella valutazione dei fattori prognostici, nell'identificazione dei pazienti a maggior rischio di ricadute e quindi nella pianificazione del programma terapeutico.
Tali esami saranno effettuati durante tutta la terapia come nel periodo successivo. Rappresentano un'importante verifica della risposta terapeutica e permettono l'individuazione precoce di eventuali ricadute.
L'esecuzione degli aspirati midollari e delle punture lombari genera ansia nei pazienti e nei loro familiari per diverse ragioni. Questi esami danno informazioni sull'andamento della malattia e possono portare tanto notizie buone quanto cattive. In secondo luogo, questi esami  possono spaventare, specialmente nel caso dei bambini più piccoli. È per questo che nel nostro reparto, fin dall'esordio della malattia, si utilizza una breve anestesia. I pazienti e i loro familiari sono resi consapevoli fin dalle prime fasi della malattia della possibilità di rendere meno fastidiose tali procedure.
I medici tengono nel dovuto conto le preoccupazioni dei pazienti e delle loro famiglie, facendo in modo che tali esami siano accettati e che la loro esecuzione venga coadiuvata dalla famiglia. Occorre quindi anzitutto che i familiari vengano dettagliatamente informati sulle ragioni che rendono necessari questi esami, sui benefici che comportano e sui possibili rischi.

COME SI CURA
Trent'anni fa i pazienti con Leucemia Linfatica Acuta sopravvivevano solo pochi mesi dopo la diagnosi. Ma specialmente negli ultimi dieci anni si sono verificati importanti progressi nella cura di questa malattia, tanto che oggi la probabilità di guarigione da Leucemia Linfatica Acuta supera l'80%. La tempestività della terapia è però essenziale, e va generalmente iniziata entro pochi giorni dalla diagnosi. È bene che tali pazienti siano trattati in reparti specializzati nella diagnosi e cura delle malattie ematologiche.
L'obiettivo nel trattamento delle Leucemia Linfatica Acuta è prima di tutto quello di indurre una remissione prolungata. Per remissione si intende una condizione nella quale scompaiono tutti i segni e sintomi della malattia e sia il sangue periferico che quello midollare risultano normali all'esame microscopico.
Quando si raggiunge la guarigione, questa è completa: cioè il bambino cresce, si sviluppa, fa sport, si sposa, ha figli….
La Leucemia Linfatica Acuta deve essere considerata una malattia generale di tutto l'organismo. Infatti può colpire tutti gli organi in quanto le cellule malate possono circolare per l'intero organismo attraverso il sangue e il sistema linfatico. La chemioterapia, cioè l'uso di farmaci antileucemici che si diffondono per tutto il corpo, è il metodo più completo e più sicuro nel trattamento della malattia. Anche la radioterapia può essere utilizzata. Aree limitate come il cervello e il midollo spinale possono essere sottoposte a radioterapia come completamento della chemioterapia. Il trapianto di midollo osseo è una modalità terapeutica cui si ricorre solo in casi selezionati.
La chemioterapia consiste in una associazione di farmaci a dosaggi che vengono calcolati in base alle caratteristiche fisiche (età, peso, altezza) del bambino. I bambini vengono classificati e successivamente inseriti in protocolli terapeutici in base ai cosiddetti fattori di rischio (caratteristiche cliniche della malattia al momento della diagnosi) e alla risposta alla terapia cortisonica nei primi giorni di terapia. I protocolli terapeutici utilizzati nel nostro reparto sono protocolli nazionali ed europei concordati dalla A.I.E.O.P. (Associazione Nazionale di Ematologia e Oncologia Pediatrica).
Normalmente, la chemioterapia è costituita da più cicli terapeutici: 

1) Induzione;
2) Consolidamento;
3) Reinduzione;
4) Mantenimento.

Fase di Induzione
L'obiettivo di questa fase è di ottenere una remissione stabile della malattia grazie alla distruzione di un gran numero di cellule leucemiche in un breve spazio di tempo.
In questa fase della terapia che dura dalle 4 alle 6 settimane, la maggior parte dei pazienti raggiunge la remissione. I pazienti rimangono in ospedale per una parte di questo periodo, poiché necessitano di trasfusioni di globuli rossi o piastrine che possono ridursi notevolmente a causa della terapia.
Alcuni pazienti possono presentare febbre e sono sottoposti a terapia antibiotica per combattere le infezioni. Qualche paziente, per brevi periodi di questa fase può essere seguito in Day Hospital, se le condizioni lo permettono.
Il programma di induzione della Leucemia Linfatica Acuta prevede l'utilizzo di farmaci come la Vincristina, la Daunoblastina, l'Asparaginasi, il Prednisone, la Citosina-arabinoside, la Ciclofosfamide, la 6-Mercaptopurina. Questa combinazione di farmaci, anche se meno tossica di altre, può avere importanti effetti collaterali.
La Vincristina, per esempio, può danneggiare i nervi provocando costipazione e debolezza muscolare.
Il Prednisone può determinare un aumento dell'appetito e del peso corporeo e può talora provocare un incremento della glicemia. L'Asparaginasi può causare pancreatite, diabete, alterazioni della coagulazione e reazioni allergiche.
Tutti questi effetti indesiderati sono possibili, ma non avvengono di regola e possono essere controllati da varie contromisure.

Fasi di Consolidamento e di Reinduzione
Iniziano una volta completata la fase di induzione. I bambini vengono sottoposti ad una rotazione di farmaci, che permettono di ottimizzare i risultati ottenuti con la terapia di induzione.

Fase di Mantenimento
Scopo della terapia di mantenimento, che ha una durata di 18 mesi, è quello di distruggere le cellule leucemiche residue prima che queste abbiano l'occasione di moltiplicarsi, portandole a numeri così bassi che il sistema immunitario sia in grado di sbarazzarsene. La terapia di mantenimento, che ha una durata di circa 18 mesi, consiste nella somministrazione di farmaci per bocca. Durante il mantenimento verranno effettuati ogni settimana controlli del sangue venoso e periodicamente verranno esaminati il midollo osseo e il liquido cefalo-rachidiano. I farmaci utilizzati per il mantenimento (Methotrexate e 6-Mercaptopurina) vengono somministrati in modo da limitarne gli effetti tossici.
Durante questa fase i bambini sono in grado di condurre una vita normale e di frequentare la scuola.
Durante questo periodo il problema maggiore per i pazienti è rappresentato dall'indebolimento del sistema immunitario provocato dalla terapia. Infezioni o malattie comuni, che in condizioni normali sarebbero considerate lievi o autolimitanti, diventano serie minacce per la salute dei pazienti in remissione, che, per questo motivo, dovrebbero rivolgersi immediatamente al proprio medico in caso di esposizione a malattie contagiose o ai primi segni di infezione.
La varicella, in particolare, può causare serie complicazioni. Nel caso in cui i bambini avessero contatti con coetanei affetti da queste malattie, è necessario farlo presente al proprio medico affinché vengano adottate terapie adeguate.
Dopo i 18 mesi della fase di mantenimento la chemioterapia viene interrotta e i pazienti vengono seguiti accuratamente per un lungo periodo di tempo. A volte le cellule leucemiche trovano rifugio nei testicoli o nel sistema nervoso centrale. Nel caso di ricaduta si prevede l'utilizzo di protocolli terapeutici finalizzati all'induzione di una seconda e persino di una terza remissione.
Nel caso di ricaduta, la maggior parte dei protocolli prevede, una volta ottenuta nuovamente la remissione, l'utilizzo del trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il trapianto di cellule staminali costituisce un'efficace alternativa per i pazienti leucemici ad alto rischio, ossia quei pazienti che non rispondono alla terapia, che sono andati incontro a ricadute o, comunque, sono ad alto rischio di ricaduta e quindi con scarse probabilità di guarigione con la sola chemioterapia.

ASPETTI EMOTIVI
La diagnosi di Leucemia Linfatica Acuta provoca reazioni emotive non solo nei pazienti, ma anche nei familiari e negli amici. La conferma di tale diagnosi può suscitare diverse reazioni: dal rifiuto della situazione alla depressione e alla disperazione. La gamma di risposte emotive è talmente vasta e nessuna di loro può essere etichettata come giusta o normale. I pazienti possono nutrire sentimenti di paura, confusione, rabbia, nonché forte apprensione per i disagi che la malattia causa all'interno della famiglia.
Anche i fratelli dei piccoli malati potrebbero avere delle difficoltà di adattamento ai disagi causati dalla malattia.
È naturale che i genitori e i parenti abbiano delle domande relative alla chemioterapia e ad eventuali terapie alternative. Di conseguenza, è opportuno che i pazienti e i genitori dei bambini leucemici si rivolgano direttamente ai medici del reparto per soddisfare domande specifiche: non  debbono esitare ad esporre qualsiasi problema. 

ASPETTI SOCIO-CULTURALI
I bambini sottoposti a chemioterapia non possono frequentare la scuola almeno per i primi 6/7 mesi di trattamento. In questa particolare condizione lo studio riveste un'importanza fondamentale: crea un legame tra il bambino e la realtà esterna, tra il suo mondo attuale, costituito dall'ospedale, quello passato, costituito dalla scuola e dagli amici e quello futuro basato sul ritorno alla vita normale, compreso il ritorno a scuola. Questo "ponte" tra passato e futuro è determinante nel permettere al bambino di sentirsi proiettato verso il futuro, vale a dire in una condizione di difficoltà dovuta alla malattia che è soltanto temporanea e che presto finirà.
È proprio per questo motivo che la scuola in ospedale ha grande significato: è un tacito ma importante ed efficace messaggio di guarigione!
La scuola in ospedale, infatti, gli permetterà, al termine delle terapie, di rientrare nella "sua" scuola, nella classe con i "suoi" compagni e le "sue" insegnanti senza perdere l'anno.
La malattia, già destabilizzante, non deve bloccare anche la vita sociale del bambino e la presenza della scuola in ospedale ha come obiettivo quello di permettere ad ogni alunno di continuare il percorso scolastico come tutti gli altri bambini.
Nel reparto di Oncoematologia dell'Ospedale Bambino Gesù di Roma sono presenti insegnanti statali di ruolo di scuola elementare, scuola media e, su richiesta, di scuola superiore. Le lezioni si svolgono a livello individuale, accanto al letto di ogni bambino o ragazzo. Gli insegnanti inoltre, quando è possibile prendono contatti con i colleghi delle scuole di provenienza dei bambini lungodegenti per concordare programmazioni comuni.
I bambini che non potranno frequentare la scuola esterna per tutto l'anno, verranno iscritti alla scuola dell'Ospedale Bambino Gesù e riceveranno alla fine del primo e secondo quadrimestre la scheda di valutazione. Al termine dell'anno scolastico i docenti convocano le commissioni per lo svolgimento degli esami di terza media.

NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI
Negli ultimi anni, studi clinici condotti in pazienti con ricaduta di malattia, hanno permesso di documentare l'efficacia di due nuovi tipi di farmaci: gli inibitori del proteasoma e gli agenti immunoterapeutici. Questi farmaci hanno mostrato una minore tossicità e un promettente potenziale terapeutico anche nella terapia di prima linea nei bambini affetti da leucemia linfoblastica a cellule B. Sfortunatamente non vi sono al momento farmaci disponibili che abbiano dato risultati così incoraggianti per quanto riguarda la leucemia linfoblastica a cellule T. 


a cura di: Roberta Caruso
Unità Operativa di Oncoematologia
In collaborazione con: