Microcefalia

Questa condizione è caratterizzata da una circonferenza cranica del bambino minore rispetto a quella dei suoi coetanei e può essere generata sia da cause genetiche sia da cause ambientali
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27 August 2019

Bambino in altalena come metafora della microcefalia.

CHE COS'È
La microcefalia è una condizione in cui la testa del bambino (misurata con la circonferenza cranica) è molto più piccola di quella di un bambino della stessa età e dello stesso sesso. La microcefalia è causata da un gruppo molto numeroso e vario di malattie. Occorre distinguere tra cause genetiche (ad esempio le anomalie cromosomiche o le anomalie di singoli geni) e cause ambientali
La microcefalia può essere classificata in due forme: microcefalia primaria (presente sin dalla nascita) e microcefalia secondaria (che si sviluppa dopo la nascita), e si può associare o meno a ad altri sintomi che fanno parte di un insieme più o meno caratteristico (una sindrome).

QUALI SONO LE CAUSE E COME SI TRASMETTE
La microcefalia può essere riscontrata in più di 450 condizioni genetiche. Il rischio che questa condizione si ripeta in successive gravidanze dei genitori dipende dalla causa genetica della microcefalia. 
Si tratta nella maggior parte dei casi di condizioni genetiche causate da aberrazioni cromosomiche (anomalie del numero o della struttura dei cromosomi), oppure da alterazioni di un singolo gene, in genere ereditate con modalità autosomica recessiva: entrambe le copie del gene responsabile della malattia (il cosiddetto "gene-malattia"), sia quella di origine materna che quella di origine paterna, sono alterate (mutate) nei bambini con microcefalia. I genitori sono portatori di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale) e non sono affetti da microcefalia ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio con microcefalia. Di seguito, le più importanti forme di microcefalia ereditate con modalità autosomico recessiva:

- Microcefalia primitiva autosomica recessiva
E' caratterizzata da una grave microcefalia in assenza di altre malformazioni o difetti neurologici. Il deficit cognitivo associato è variabile da lieve a moderato. La risonanza magnetica dei pazienti mostra una corteccia cerebrale sottile ma strutturalmente normale con circonvoluzioni cerebrali semplificate. I geni più frequentemente coinvolti in queste forme sono: ASPM (responsabile da solo del circa 40% di questo sottotipo di microcefalia), MCPH1, PHC1, CENPE, MFSD2A, ANKLE2, CIT, WDFY3, CDKRAP2, CENPJ, STIL, WDR62, CEP63, CEP135, CEP152, CASC5, KNL1, ZNF335, CDK6.
- Nanismo primordiale con microcefalia (sindrome di Seckel, MOPDI e MOPDII)
Si tratta di un gruppo di malattie che si contraddistingue, oltre che per una marcata microcefalia, anche per scarso accrescimento intrauterino e bassa statura dopo la nascita. Per la sindrome di Seckel sono noti almeno 9 geni-malattia (CEP63, ATR, NSMCE2, DNA2, CENPJ, NIN, CEP152, RBBP8, TRAIP). La forma denominata MOPD1 è causata da mutazioni del gene RNU4ATAC e la forma MOPDII da mutazioni del gene della Pericentrina (PCNT).
- Sindrome di Smith-Lemli-Opitz.

In alcuni casi la microcefalia viene ereditata con modalità autosomica dominante: si verifica quando è alterata (mutata) una sola copia dei due geni-malattia. È presente una copia normale del gene che tuttavia non è sufficiente per ricostruire il messaggio genetico che è stato alterato dal gene mutato. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di una delle due copie del gene che può causare la microcefalia (e che di conseguenza ha egli stesso microcefalia) ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con microcefalia. In molti casi, tuttavia, i genitori non sono affetti da microcefalia e si tratta quindi di mutazioni "de novo" il che significa che la mutazione non è stata ereditata ma è avvenuta durante la formazione della cellula uovo, dello spermatozoo o nelle primissime fasi di sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà affetto. Viene ereditata come condizione autosomico dominante la microcefalia con linfedema congenito e corioretinopatia: la riduzione della circonferenza cranica è di solito lieve ed è causata dalla mutazione del gene KIF11. Le manifestazioni della malattia coinvolgono in misura variabile il sistema nervoso centrale e l'occhio. Anche il volto ha un aspetto caratteristico con fessure degli occhi oblique e mento e orecchie sporgenti. Il linfedema è solitamente confinato al dorso dei piedi.
Altre sindromi genetiche associate a microcefalia sono causate da meccanismi genetici più complessi:

- Sindrome di Angelman;
Sindrome di Rubinstein-Taybi.

Le principali forme genetiche causate da aberrazioni cromosomiche sono:

- Sindrome di Wolf-Hirschhorn, causata da una delezione del braccio corto del cromosoma numero 4 (4p16.3). La delezione porta a perdita di un tratto del cromosoma, quindi dei geni che vi sono contenuti. Nel 58% dei casi è una delezione talmente ampia da essere rilevabile al microscopio mediante analisi del cariotipo, nei casi rimanenti sono necessari test genetici più sofisticati (FISH, array-CGH) per dimostrare la delezione. Il quadro clinico è caratterizzato da microcefalia, scarso accrescimento, disabilità intellettiva e piccole deformità,soprattutto al volto, piuttosto riconoscibili da un occhio esperto (genetista medico). Ci può essere coloboma dell'iride (mancanza di una parte dell'iride che si presenta sotto forma di fessura dell'iride). Le crisi epilettiche e le sofferenze congenite del muscolo cardiaco sono di comune riscontro. Durante l'infanzia ci possono essere infezioni ricorrenti.
Sindrome di Mowat Wilson.

In molti casi la causa della microcefalia non è genetica ma ambientale.
Durante la gravidanza, possono provocare microcefalia alcune cause ambientali:

- Sostanze chimiche come il metilmercurio contento soprattutto nei pesci;
- Sostanze stupefacenti e alcol;
- Infezioni come la toxoplasmosi, la rosolia, il citomegalovirus, l'Herpes, la varicella, l'HIV, lo Zika virus;
- Danni apportati al cervello prima della nascita e durante il parto come l'ipossia, l'ischemia e i traumi;
- La malnutrizione grave.

COME SI MANIFESTA 
Durante la visita, il pediatra, ed in seguito il genetista/neurologo effettuerà:

- La misura della circonferenza cranica, dell'altezza e del peso del paziente, confrontando le misurazioni con apposite tabelle che riportano i limiti di normalità per i bambini della stessa età e dello stesso sesso; sarà così possibile valutare l'entità della microcefalia e discriminare tra una microcefalia isolata e uno scarso accrescimento globale;
- La misura della circonferenza cranica dei genitori, fondamentale per stabilire se si tratta di una caratteristica familiare ereditata;
- Un'accurata anamnesi gravidica per escludere le cause ambientali di microcefalia come infezioni, uso di farmaci, esposizione a radiazioni, viaggi in paesi con infezioni endemiche (ad es. Zika Virus), asfissia perinatale e abuso di alcool o stupefacenti.
- Valutazione dell'accrescimento alla nascita, l'eventuale storia di consanguineità dei genitori, l'andamento progressivo o statico della condizione, le tappe dello sviluppo psicomotorio, l'eventuale presenza di epilessia, la presenza o meno di note dismorfiche, la valutazione di eventuali anomalie malformative associate e una visita neurologica dettagliata. 

La microcefalia si associa frequentemente ad un ritardo dello sviluppo psicomotorio, del linguaggio e a disabilità intellettiva di entità variabile, ma sono stati descritti anche casi in cui il quoziente intellettivo rientra nella norma. Altri sintomi che possono presentarsi con la microcefalia sono:

- L'epilessia;
- Lo scarso accrescimento in statura e in peso;
- Le modificazioni anatomiche della forma del volto (dismorfismi facciali);
- I disturbi neurocomportamentali (iperattività, deficit dell'attenzione…). 

 

COME SI FA LA DIAGNOSI
Il pediatra, in base alla valutazione della storia familiare, all'analisi del quadro clinico e della visita tenta di individuare se la condizione ha una base genetica, nell'ambito di una sindrome specifica. Può quindi proporre analisi genetiche mirate ad individuare, quando possibile, la causa della microcefalia e calcolare di conseguenza il rischio che uno dei genitori o la coppia dia nuovamente alla luce un bambino con microcefalia nelle successive gravidanze.
È inoltre importante una valutazione da parte del chirurgo maxillo-facciale per escludere la possibilità di una craniostenosi. Sono utili controlli neurologici e neuropsichiatrici per la possibile associazione tra microcefalia e sintomi neurologici quali ritardo psicomotorio, disabilità intellettiva ed epilessia.È quindi importante l'esecuzione di un esame elettroencefalografico. Può essere utile eseguire una ecografia cerebrale e/o la risonanza magnetica per evidenziare eventuali anomalie associate del cervello e per valutare lo stato delle suture craniche. Un esame del fondo dell'occhio può essere utile per escludere le forme associate a corioretinopatia. I controlli ecografici che vengono eseguiti di routine durante la gravidanza in alcuni casi possono già evidenziare un sospetto di microcefalia. Tuttavia, il dato prenatale deve essere confermato attraverso una valutazione durante l'età evolutiva dell'accrescimento del cranio, rapportando tale misura a quelle dell'accrescimento della statura e del peso.

COME SI CURA
Se a causare la microcefalia è una craniostenosi, il trattamento è chirurgico. Negli altri casi non esiste una terapia specifica. È sicuramente molto importante una presa in carico multidisciplinare del paziente in base alle sue necessità cliniche. Nel caso di ritardo psicomotorio e disabilità intellettiva, si può intervenire con una terapia riabilitativa che comprenda psicomotricità, logopedia e terapia occupazionale.
Tali terapie si sono dimostrate efficaci per l'acquisizione di alcune abilità utili nella vita quotidiana e per un miglioramento delle autonomie personali. Nel caso ci fossero fenomeni di tipo convulsivo è indicata una valutazione da parte del neurologo per impostare una terapia antiepilettica. Se insieme alla microcefalia sono presenti altri sintomi o malformazioni organiche, il paziente andrà valutato dagli specialisti di riferimento per la cura dei vari sintomi.

QUAL È LA PROGNOSI
La prognosi della microcefalia è variabile a seconda della causa. Le manifestazioni cliniche associate alla microcefalia sono molto variabili. Si va da forme molto lievi fino forme gravi, ma in genere la prognosi migliora nel tempo.
Se il trattamento è adeguato, la prognosi delle forme lievi della malattia è favorevole e le aspettative di vita sono approssimativamente sovrapponibili a quelle della popolazione generale.


a cura di: Maria Lisa Dentici
Unità Operativa di Malattie Rare e Genetica Medica
In collaborazione con: