Paraplegie Spastiche Ereditarie

Gruppo di malattie neurodegenerative rare su base genetica, le paraplegie spastiche ereditarie si presentano con sintomi e in età estremamente variabili. E in assenza di terapie specifiche, il trattamento rimane al momento, di tipo sintomatico
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15 May 2019

CHE COSA SONO
Le paraplegie spastiche ereditarie (abbreviato in HSP dall'inglese Hereditary Spastic Paraplegia) sono un gruppo di malattie neurodegenerative rare su base genetica. Le paraplegie spastiche ereditarie sono anche conosciute come Paraparesi Spastiche Ereditarie o Familiari o Malattia di Strumpell-Lorrain. Nel sistema classificativo OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) sono raggruppate sotto il nome di Spastic Paraplegia (SPG). La frequenza stimata di tali forme è compresa tra 1 e 9 casi su 100.000

CHE COSA LE CAUSA
Le paraplegie spastiche ereditarie sono malattie che possono venir causate da alterazioni di un gran numero di geni. Attualmente sono noti oltre 80 geni che, se alterati, possono causare queste malattie. Le paraplegie spastiche ereditate con modalità dominante rappresentano circa il 70% delle paraplegie spastiche ereditarie. Ogni cellula del nostro corpo ha due copie di ogni gene, una copia sul cromosoma ereditato dalla madre e una copia sul cromosoma ereditato dal padre. La paraplegia spastica ereditata con modalità dominante si verifica quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni: quello di origine paterna oppure quello di origine materna. E' presente una copia normale del gene che tuttavia non è in grado di ricostruire il messaggio genetico che è stato alterato dal gene mutato. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni che possono causare la paraplegia spastica ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con paraplegia spastica ereditaria. Sebbene sia nota una ampia variabilità, in linea generale si ritiene che la maggior parte delle paraplegie spastiche ereditate come carattere dominante si manifestano tardivamente, in età adulta, ed hanno una progressione molto variabile. E' quindi ben possibile che un adulto affetto – vale a dire con un gene mutato – possa concepire un bambino prima che la malattia si sia manifestata o prima che gli sia stata diagnosticata. Allo stato attuale si conoscono circa una trentina di forme a trasmissione dominante.
Le forme a trasmissione autosomica recessiva (quelle in cui la malattia si manifesta quando sono alterati sia il gene di origine materna che quello di origine paterna) costituiscono il rimanente 30% e sono generalmente caratterizzate dalla comparsa dei sintomi in età pediatrica e da una tendenza alla progressione.
Le forme correlate al cromosoma X sono molto rare, costituendo, insieme alle forme mitocondriali, meno del 1-2% delle paraplegie spastiche ereditarie. I geni alterati legati al cromosoma X provocano la malattia soltanto nei maschi (che hanno un solo cromosoma X) mentre nelle femmine (che hanno due cromosomi X) il gene normale situato sull'altro cromosoma X supplisce alla alterazione. Le femmine sono quindi portatrici sane: ogni figlio maschio avrà il 50% di probabilità di ereditare il cromosoma X con il gene alterato e di diventare così malato. Ogni figlia femmina della madre portatrice avrà il 50% di probabilità di diventare portatrice sana.
Le vie metaboliche interessate dalle alterazioni geniche che possono causare le paraplegie spastiche ereditarie sono numerose: stress ossidativo, alterazione del trasporto assonale, alterazione del metabolismo lipidico, alterazione dei meccanismi di riparazione del DNA, deregolazione dei processi di mielinizzazione, autofagia, sviluppo assonale, formazione vescicolare e traffico delle membrane endosomiali, alterazione del traffico di membrana e della conformazione degli organelli, alterazione del signaling cellulare. 

COME SI MANIFESTANO
Le paraplegie spastiche ereditarie si distinguono in due grandi gruppi

- Le paraplegie spastiche ereditarie "isolate" o "pure" che si manifestano con debolezza e spasticità progressiva, prevalentemente dei muscoli degli arti inferiori, associate ad una sproporzionata vivacità dei riflessi osteo-tendinei e ad una caratteristica alterazione del riflesso plantare (quello che si provoca strofinando il margine laterale della pianta del piede) che provoca estensione del pollice anziché flessione delle dita (il così detto segno di Babinski). E' presente disfunzione della minzione (vescica ipertonica) e deficit lieve-moderato della sensibilità vibratoria agli arti inferiori;
- Le paraplegie spastiche ereditarie "complesse" o "complicate" in cui sono coinvolte altre sedi del sistema nervoso centrale e periferico con: o ritardo cognitivo di entità variabile, o epilessia, o mancanza di coordinazione dei movimenti volontari (atassia), o disturbi del movimento, o atrofia ottica o retinopatie, o sordità neurosensoriale.

Anche l'età in cui compaiono i sintomi è estremamente variabile, potendo oscillare dal primo anno di vita (forme congenite) a forme che si manifestano nella sesta-settima decade, con due picchi di incidenza: nella prima e nella quarta decade di vita. 

COME SI FA LA DIAGNOSI
La diagnosi delle paraplegie spastiche ereditarie può essere talvolta difficile e quindi tardiva. Può essere relativamente agevole diagnosticare una paraplegia spastica ereditaria in una famiglia in cui sono presenti altri soggetti con la stessa malattia oppure quando il paziente è affetto da una forma "isolata" che si manifesta nell'adolescente o nell'adulto. Ma è senz'altro difficile sospettare la diagnosi delle forme "complesse", particolarmente se congenite o comunque a manifestazione molto precoce. Questo poiché le caratteristiche principali possono essere "nascoste" da altri segni e sintomi.
Il sospetto clinico di una paraplegia spastica ereditaria va comunque convalidato da una serie di indagini strumentali. Esame fondamentale è la risonanza magnetica nucleare dell'encefalo e del midollo spinale, che oltre ad escludere altre malattie, può anche permettere di identificare alcuni dati salienti e specifici per piccoli gruppi di paraplegie spastiche ereditarie. Uno studio neurofisiologico della velocità di conduzione e dei potenziali evocati è molto utile per confermare il dato clinico di compromissione delle vie  nervose. Altre indagini possono poi rendersi necessarie in base ai dati clinici (sieriologia del virus umano delle cellule T tipo 1 HTLV-I, dosaggio della vitamina B12, assetto del rame, puntura lombare per misurare il rapporto glicorrachia/glicemia) o in base ai dati forniti dalla risonanza magnetica (es. dosaggio degli enzimi lisosomiali o degli acidi grassi a catena lunga se sono state riscontrate alterazione della sostanza bianca encefalica). E' infatti necessario distinguere le paraplegie spastiche ereditarie da altre malattie genetiche (malformazioni del sistema nervoso centrale) e da malattie non genetiche come le paralisi cerebrali infantili causate da sofferenze ipossico-ischemiche pre-perinatali, le sofferenze del midollo spinale carenziali (ad esempio da carenza di vitamina B12) o infettive come quella da HIV, e numerose altre malattie neurologiche.
Una volta acquisiti i dati clinico-strumentali, attualmente l'indagine genetico-molecolare di scelta è il sequenziamento di nuova generazione per mezzo di un pannello di geni dedicato alle paraplegie spastiche ereditarie. Questa metodica ha permesso di ridurre notevolmente i tempi di analisi oltre a permettere di studiare contemporaneamente sia i geni responsabili delle forme più comuni sia geni molto rari. Con questa tecnica si può arrivare a diagnosticare fino al 60% dei casi di paraplegia spastica ereditaria, superando le difficoltà causate dall'alto numero di geni che possono causare queste malattie.
Un diagramma diagnostico di flusso (flowchart) strumentale e genetico-molecolare è stato recentemente preparato dalla European Reference Network-Rare Neurological Diseases (ERN-RND) (http://www.ern-rnd.eu/), rete incentrata sulla diagnosi e cura di malattie neurologiche rare che riunisce 32 centri di alta specializzazione in 13 stati europei, tra cui l'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù.

COME SI CURANO
Attualmente non esistono terapie in grado di guarire le paraplegie spastiche ereditarie. Il trattamento di queste patologie rimane sintomatico. Per ridurre la spasticità possono essere necessari farmaci per via orale, iniettiva o per iniezione intramuscolare di tossina botulinica nei muscoli coinvolti dalla spasticità. L'eventuale presenza di epilessia, parkinsonismo, distonia o dolore neuropatico va gestita con l'impiego di farmaci idonei secondo le linee guida o le raccomandazioni specifiche. È raccomandata una valutazione clinica dei pazienti con paraplegia spastica ereditaria una o due volte l'anno al fine di sorvegliare sulla progressione e sulla eventuale comparsa di complicanze. 


a cura di: Francesco Nicita, Lorena Travaglini, Enrico Bertini
Unità Operativa di Malattie Muscolari e Neurodegenerative
In collaborazione con: