Sindrome dell'X Fragile

Malattia rara. Caratterizzata da ritardo nello sviluppo, difficoltà nell'apprendimento, problemi relazionali e comportamentali
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21 November 2019


CHE COS'È

La sindrome della X Fragile, anche conosciuta come sindrome di Martin-Bell, è una rara condizione genetica ereditaria, caratterizzata da ritardo globale dello sviluppo (ritardo neuropsicomotorio), disabilità intellettiva più o meno grave, disturbi dell'apprendimento e della capacità di relazionarsi con gli altri. Interessa prevalentemente il sesso maschile, più raramente quello femminile. L'incidenza stimata è di circa 1/4000 maschi e di circa 1/8000 femmine.

QUALI SONO LE CAUSE
La Sindrome dell'X Fragile è causata da un'anomalia (una mutazione) nel gene FMR1, che si trova sul cromosoma X. Il gene FMR1 contiene le istruzioni per produrre la proteina FMRP che, già nello sviluppo embrionale, svolge un ruolo cruciale nello sviluppo delle strutture del cervello. L'anomalia (mutazione) del gene FMR1 impedisce la produzione della proteina FMRP. Quando FMRP non viene prodotta (o ne viene prodotta poca), compaiono importanti disturbi dello sviluppo neurologico e altri deficit che caratterizzano la sindrome dell'X-fragile.
Il gene FMR1 ha una particolare caratteristica, infatti all'inizio del gene, è ripetuta decine di volte una tripletta di nucleotidi (le basi che formano il DNA): la tripletta CGG (Citosina, Guanina, Guanina). In base al numero di ripetizioni di questa tripletta possiamo distinguere quattro gruppi di soggetti:

- Soggetti con meno di 45 ripetizioni della tripletta: producono normalmente la proteina FMRP e non hanno alcun problema;
- Soggetti intermedi che hanno un numero di ripetizioni compreso tra 45 e 54: producono normalmente la proteina e non hanno alcun sintomo;
- Soggetti con premutazione: la tripletta è ripetuta da 55 a 200 volte e la situazione genetica è instabile perché il numero di triplette potrebbe aumentare ulteriormente nei figli o nei nipoti. Talvolta i soggetti con premutazione possono presentare essi stessi sintomi;
- Soggetti con oltre 200 ripetizioni della tripletta che non sono in grado di produrre la proteina FMRP o che ne producono in minima quantità. Questi soggetti soffrono della sindrome dell'X-fragile.

Il rischio di dare alla luce un figlio con la sindrome dell'X-fragile riguarda quindi i soggetti con premutazione o soggetti portatori. In particolare:

- I maschi con premutazione non possono passare il cromosoma X premutato ai figli maschi in quanto passano loro il cromosoma Y ma non il cromosoma X; possono passare il cromosoma premutato alle figlie femmine ma di solito nelle femmine la premutazione non si trasforma in mutazione;
- Le femmine con premutazione hanno un 50% di probabilità di passare il cromosoma X normale (non premutato) sia ai figli maschi che alle figlie femmine. Nel restante 50% dei casi, c'è un'alta probabilità che la madre passi ai figli un cromosoma ormai mutato (con un numero di triplette superiore a 200). Questa probabilità è tanto più elevata quanto più alto è il numero di triplette presenti nel cromosoma X della mamma. La probabilità sarà quindi massima nelle madri con un cromosoma X che porta 200 ripetizioni della tripletta. Nei maschi che hanno ereditato il cromosoma X mutato si manifesterà la sindrome dell'X fragile. La sindrome, in forma più moderata, si manifesta anche in un quarto delle figlie femmine che hanno ereditato il cromosoma X mutato.

COME SI MANIFESTA
I bambini con Sindrome dell'X Fragile manifestano frequentemente ritardo nelle varie tappe dello sviluppo neurologico. Sintomi comuni sono l'ipotonia (riduzione del tono muscolare) e deficit di tutti i tipi di attività motorie.
Il disturbo del linguaggio può manifestarsi in modo lieve oppure in maniera più importante, fino alla quasi totale assenza della capacità di parlare. Tuttavia, questi casi rappresentano una minoranza.
Altri sintomi che possono manifestarsi sono l'iperattività, l'impulsività, i problemi di concentrazione, l'agitazione e la disattenzione. I bambini possono avere difficoltà nell'elaborazione degli stimoli sensoriali e quindi reagire più lentamente. A volte, possono manifestarsi comportamenti riconducibili al disturbo dello spettro autistico, come lo scarso contatto oculare, il comportamento ripetitivo, la difficoltà nei cambiamenti della propria routine e dell'ambiente, l'ansia. Spesso concentrano tutta la loro attenzione in particolari attività e interessi.
Molti bambini sono portati alla socializzazione, ma possono avere difficoltà nell'interazione sociale e di conseguenza tendono a essere timidi e ansiosi nelle situazioni di gruppo. Gli adulti con questa malattia hanno spesso buone capacità nelle abilità quotidiane relativamente alla comunicazione e alla socializzazione. La maggior parte dei ragazzi e delle ragazze necessita comunque di un certo grado di supporto.
Alcune malattie associate alla Sindrome dell'X Fragile sono l'ipoacusia (diminuzione dell'udito) correlata a otiti ricorrenti, l'epilessia (che comunemente si risolve durante l'adolescenza) e il prolasso della valvola mitrale.
Le femmine con mutazione completa manifestano di solito sintomi meno gravi. Circa il 25% delle femmine mostra difficoltà d'apprendimento simili, ma meno gravi di quelle dei maschi. I problemi comportamentali consistono per lo più nel carattere timido, introverso, nel ritiro sociale e nella comparsa del disturbo d'ansia, diametralmente opposti al comportamento iperattivo più frequentemente osservato nei maschi.
Durante la pubertà, soprattutto i bambini di sesso maschile possono presentare, in maniera più o meno evidente, alcuni tratti somatici tipici:

- Viso allungato;
- Fronte alta;
- Padiglioni auricolari ampi;
- Ipotelorismo (distanza fra gli occhi minore del normale);
- Epicanto (piega cutanea che copre l'angolo interno dell'occhio);
- Ipoplasia degli zigomi (che appaiono meno sviluppati del normale);
- Palato stretto e incavato verso l'alto;
- Sovraffollamento dentale;
- Mandibola sporgente.

Nella prima infanzia possono manifestarsi ipotonia, iperlassità dei legamenti (legamenti eccessivamente mobili) e modesto eccesso di peso e altezza. Dopo la pubertà i testicoli appaiono spesso di dimensioni aumentate rispetto alla norma (macrorchidismo).

COME SI FA LA DIAGNOSI
Il sospetto di sindrome dell'X fragile viene dalla raccolta della storia clinica e dalla visita. Viene quindi discussa con i genitori la possibilità di effettuare l'analisi genetica per individuare la mutazione. Il riscontro della mutazione può essere utile per la ricerca di altri portatori della malattia all'interno della stessa famiglia ed eventualmente per controllare la presenza di tale mutazione nelle successive gravidanze della coppia. La diagnosi prenatale può essere effettuate mediante analisi del DNA fetale ottenuto tramite villocentesi all'undicesima settimana di gestazione, oppure tramite amniocentesi tra la sedicesima e la diciottesima settimana di gestazione. È inoltre possibile prendere in considerazione il percorso di procreazione medicalmente assistita con correlata diagnosi pre-impianto, per evitare la comparsa della malattia nei propri figli.

QUAL È LA PROGNOSI
La speranza di vita delle persone con sindrome dell'X Fragile non è diversa da quella di chiunque altro. Tuttavia è una condizione che può limitare le abilità e le autonomie personali.

COME SI CURA
La malattia va gestita con un approccio multidisciplinare, vale a dire da un Centro specializzato che si avvale della collaborazione di pediatri specializzati, genetisti, psichiatri, psicologhi, fisioterapisti e molti altri ancora. La terapia psicomotoria, la logopedia, la terapia cognitivo-comportamentale e la terapia occupazionale sono strumenti utili al potenziamento delle abilità e al miglioramento della qualità di vita delle persone con sindrome dell'X-fragile. Soprattutto, sono mirate a rendere queste persone del tutto autonome nella gestione della propria vita quotidiana. I bambini con X-Fragile, inoltre, possono trarre giovamento dal sostegno scolastico. Nei casi in cui sono associati disturbi dell'umore, d'ansia o altri disturbi di natura neuropsichiatrica, è indicata la presa in carico da parte dello specialista di riferimento. Nel caso d'insorgenza dell'epilessia è necessario impostare una terapia farmacologica ed effettuare regolari controlli.

CONSIGLI PER I GENITORI
Le associazioni dei pazienti e dei loro familiari, come l'Associazione Italiana Sindrome X Fragile, supportano le famiglie e condividono informazioni utili per la gestione delle eventuali problematiche che possono comparire nel tempo.

CODICE ESENZIONE
Sindrome dell'X Fragile: Codice RN1330
Sinonimi: Sindrome di Martin-Bell


a cura di: Lorenzo Sinibaldi
Unità Operativa di Genetica Medica
in collaborazione con: