Sindrome di Aicardi-Goutieres

Malattia rara. Colpisce il sistema nervoso centrale e si manifesta nelle prime settimane o nei primi mesi di vita. È causata da alterazioni geniche
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04 November 2019


CHE COS'È

La sindrome di Aicardi-Goutieres (AGS) è una malattia infiammatoria genetica che colpisce il sistema nervoso centrale. Appartiene a un gruppo di malattie chiamate interferonopatie. Le interferonopatie sono caratterizzate da un'eccessiva produzione di interferone, una proteina che ha un ruolo fondamentale nel difendere il corpo dagli attacchi dei virus.

QUALI SONO LE CAUSE
La sindrome di Aicardi-Goutieres è causata da alterazioni genetiche (mutazioni) che colpiscono 7 geni differenti.
L'alterazione di uno di questi geni fa sì che non funzionino bene alcune proteine coinvolte nello "smaltimento" degli acidi nucleici (prodotti dal nostro stesso organismo). Di conseguenza gli acidi nucleici si accumulano e vengono scambiati per virus dal sistema immunitario. Questo "errore" del sistema immunitario innesca una reazione antivirale con produzione eccessiva di interferone che provoca una reazione infiammatoria con ulteriore rilascio di acidi nucleici. Viene così a crearsi un circolo vizioso. 

COME SI MANIFESTA
I sintomi della sindrome di Aicardi-Goutieres sono: ritardo psicomotorio, microcefalia progressiva (deficiente sviluppo del cranio), distonia e spasticità associati ad atrofia cerebrale, leucodistrofia e calcificazioni dei gangli della base (aree della base del cervello).
La maggior parte dei bambini con sindrome di Aicardi-Goutieres classica ha lunghezza, peso e circonferenza del cranio normali alla nascita. La malattia inizia a manifestarsi di solito nelle prime settimane o nei primi mesi di vita.
I sintomi tipici più importanti sono:

- Irritabilità;
- Problemi alimentari;
- Arresto dello sviluppo psicomotorio;
- Regressione delle abilità apprese fino a quel momento;
- Riduzione della circonferenza del cranio (microcefalia). 

Questi sintomi compaiono dopo un periodo in cui lo sviluppo sembra procedere in maniera apparentemente normale.
Altri sintomi che possono presentarsi sono febbri intermittenti, epilessia (nel 50% circa dei bambini malati) e manifestazioni cutanee tipo geloni, localizzati alle estremità delle dita dei piedi e delle mani o sulle orecchie. In questi casi l'evoluzione del danno neurologico non continua, ma si stabilizza, dopo una fase di di peggioramento mentale e motorio.
Esistono poi bambini con sindrome di Aicardi-Goutieres differente dalla forma classica appena descritta. Ad esempio sono note:

- Forme che manifestano sin dalla nascita con alterazioni neurologiche, aumento delle dimensioni del fegato e della milza (epatosplenomegalia), aumento degli enzimi del fegato, ridotto numero di piastrine (trombocitopenia); queste forme possono simulare un'infezione congenita con sintomi simili alle infezioni congenite da toxoplasma, rosolia, citomegalovirus, herpes virus, sifilide, dette pseudo-TORCH;
- Forme che iniziano in modo acuto con disturbi di coscienza che possono essere scambiati per una encefalite;
- Forme lievi che si manifestano dopo il primo anno di vita sotto forma di paraplegia spastica ereditaria, in cui si osserva un adeguato sviluppo mentale, del linguaggio e della circonferenza cranica;
- Forme di necrosi striatale bilaterale con distonia;
- Forme di malattia cerebrovascolare isolata delle grandi arterie;
- Pazienti con assenza di manifestazioni neurologiche e presenza di sintomi auto-infiammatori come febbri ricorrenti.

COME SI FA LA DIAGNOSI
La diagnosi di sindrome di Aicardi-Goutieres viene sospettata in un bambino che manifesta i sintomi sopra descritti, associati ad alcune caratteristiche tipiche che è possibile osservare durante gli esami diagnostici, quali: 

- La presenza alla tomografia computerizzata (TC) di calcificazioni a livello della sostanza bianca cerebrale e di altri importanti strutture del cervello;
- La presenza alla risonanza magnetica nucleare (RM) di leucodistrofia e atrofia cerebrale (perdita di tessuto cerebrale).

La malattia può essere sospettata anche da un aumento dei globuli bianchi (linfocitosi) nel liquido cefalo-rachidiano (che permea e protegge il cervello e il midollo da urti e traumi) e da un aumento dell'interferone di tipo I nel sangue o nel liquido cefalo-rachidiano. Questo aumento svela la presenza di una risposta infiammatoria in atto.
La diagnosi definitiva si ottiene con l'analisi genetica che mostra la presenza di mutazioni (madre e padre sono portatori sani della malattia) in uno dei sette geni sopra elencati. Queste mutazioni vengono ereditate con modalità autosomico-recessiva: entrambi i geni, sia quello di origine materna che quello di origine paterna sono alterati nei bambini con sindrome di Aicardì Goutieres. I genitori sono portatori di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale) e non sono malati ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio malato.
Alcune forme varianti della malattia sono causate da mutazioni autosomiche dominanti, per cui la malattia si manifesta nel bambino anche se è alterato solo uno dei due geni, quello del padre o della madre.

COME SI CURA
La sindrome di Aicardi-Goutieres si cura intervenendo sui problemi alimentari, sul ritardo psicomotorio, sulla spasticità, sulla distonia e, se presente, sull'epilessia. In uno studio molto recente, alcuni bambini con la forma classica della sindrome sono stati trattati con tre farmaci antiretrovirali, utilizzando le stesse dosi impiegate per i pazienti affetti da HIV. Con questa terapia la risposta infiammatoria si riduceva, ma non in modo risolutivo. Sono in corso studi in cui si stanno valutando farmaci immunosoppressori per intervenire sulle vie metaboliche coinvolte nella sindrome.

CODICE ESENZIONE
Sindrome di Aicardi-Goutières: Codice RFG010


a cura di: Francesco Nicita, Gessica Vasco, Enrico Bertini
Unità Operativa di Malattie Muscolari e Neurodegenerative
In collaborazione con: