Sindrome di Rubinstein-Taybi

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22 June 2018

CHE COS'E'

La sindrome di Rubinstein-Taybi (RSTS) è una malattia genetica rara caratterizzata da anomalie congenite come microcefalia, volto caratteristico e ritardo di crescita. La frequenza stimata è di un caso ogni 125.000 nati vivi

QUALI SONO LE CAUSE

In circa il 60% dei pazienti, è stata riscontrata un'anomalia molecolare o citogenetica. Nel 5-10% dei casi si tratta di una microdelezione (assenza di un minuscolo tratto di cromosoma) del braccio lungo del cromosoma 16 (regione 16p13.3), mentre nel 50% circa dei casi sono in causa mutazioni del gene CREB (CREBBP, localizzato nella regione 16p13.3)  oppure rare mutazioni del gene Ep300, omologo di CREB e localizzato sul cromosoma 22 (EP300, 22q13). 

La sindrome è quasi sempre sporadica e la maggior parte dei casi è dovuta a mutazioni de novo. Una mutazione è detta de novo quando avviene durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo oppure nelle primissime fasi di sviluppo embrionale, per quel bambino soltanto, e pertanto nessun altro membro della famiglia sarà affetto. Il rischio per i pazienti di avere un figlio affetto è del 50%, in quanto la trasmissione è autosomica dominante. Il rischio di ricorrenza per i genitori di un bambino affetto dalla sindrome è basso. Se nel paziente è stata osservata un'anomalia molecolare o citogenetica, è possibile una diagnosi prenatale nelle gravidanze successive (villi coriali o amnioceentesi). 

COME SI MANIFESTA

Le principali manifestazioni cliniche di questa sindrome sono rappresentate da caratteristiche facciali tipiche, microcefalia, pollici e alluci larghi, disabilità intellettiva e ritardo della crescita dopo la nascita.

Le caratteristiche facciali (che diventano più marcate con l'età) sono: la microcefalia (deficiente sviluppo del cranio), la fronte prominente, l'impianto basso dei capelli sulla fronte, le sopracciglia folte ed arcuate, le ciglia lunghe, le rime palpebrali oblique verso il basso, l'epicanto (piega cutanea che copre l'angolo interno dell'occhio), il naso "a becco", la columella (striscia di tessuto cartilagineo, che separa la narice destra dalla narice sinistra) prominente, i padiglioni auricolari a impianto basso, il palato ogivale, la bocca piccola, le labbra sottili, la retro/micrognazia (mandibola di dimensioni ridotte e spostata posteriormente rispetto alla mascella), le anomalie dentali (malocclusione e sovraffollamento dei denti, molto comuni le cuspidi appuntite degli incisivi permanenti), l'ipoplasia mascellare (più evidente nei maschi). In molti casi, è presente un sorriso atipico associato alla chiusura quasi completa degli occhi.

Altri segni clinici comprendono le anomalie degli occhi (ostruzione del dotto naso-lacrimale, glaucoma congenito, errori della rifrazione), diverse cardiopatie congenite (in particolare difetto del setto atriale e ventricolare, dotto arterioso pervio, coartazione aortica, stenosi polmonare, valvola aortica bicuspide, pseudotruncus, stenosi aortica, destrocardia, ring vascolari, difetti di conduzione), malformazioni del'apparato genito-urinario (idronefrosi, anomalie renali, reflusso vescico-ureterale, criptorchidismo, ipospadia, ipermenorragia/metrorragia), l'ipermobilità articolare, le anomalie della cute (in particolare, la formazione di cheloidi). 

I piedi e le mani presentano tipicamente pollici ed alluci larghi e clinodattilia (piegatura permanente) del quinto dito. Sono descritte anche la polidattilia (numero di dita superiore a 5) dei piedi e la sindattilia parziale dei piedi e delle mani. Altre anomalie scheletriche comprendono pollici abdotti, anomalie vertebrali, lassità legamentosa, infiammazione asettica grave e prolungata della testa del femore, simile a quella che si verifica nella malattia di Perthes.

Lo sviluppo prima della nascita è normale, con parametri di accrescimento nella media o quasi normali alla nascita. Nel primo anno di vita l'80% dei pazienti presenta problemi di alimentazione per cui i parametri auxologici in genere si avvicinano ai limiti inferiori della normalità. In entrambe i sessi è assente il picco di crescita puberale e ciò contribuisce alla bassa statura definitiva (altezza finale media 153 cm nei maschi e di 146 cm nelle femmine). Durante l'adolescenza si osserva la tendenza al sovrappeso o all'obesità (prima nei maschi rispetto alle femmine).

Sono molto comuni le infezioni respiratorie durante l'infanzia e i disturbi gastro-intestinali: sono frequenti sia il reflusso gastroesofageo sia la stipsi (che di solito persiste per tutta la vita).

I primi mesi di vita sono tipicamente caratterizzati da ipotonia e ritardo dello sviluppo psico-motorio, con gradi variabili di disabilità intellettiva. Il ritardo di acquisizione delle tappe di sviluppo psicomotorio è costante. Nonostante il ritardo del linguaggio i bambini con Sindrome di Rubinstein-Taybi mostrano buone abilità comunicative ed un carattere socievole ed affettuoso. Nell'età adulta, invece, sono frequenti i cambiamenti di umore e il comportamento ossessivo-compulsivo.

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi si basa essenzialmente sull'esame clinico. In circa il 60% dei pazienti, è stata riscontrata un'anomalia molecolare o citogenetica. Nel 5-10% dei casi si tratta di una microdelezione della regione 16p13.3 (dimostrabile mediante FISH - Fluorescent In Situ Hybridization  o array-CGH- array-based Comparative Genomic Hybridization), mentre nel 50% circa dei casi si tratta di una mutazione del gene CREB (CREBBP) o di rare mutazioni del gene Ep300.

COME SI CURA

Non disponiamo di un trattamento specifico. La presa in carico dei pazienti si basa sui sintomi e si focalizza sullo sviluppo psicomotorio e sulla logopedia.

QUAL E' LA PROGNOSI

L'aspettativa di vita non differisce da quella dei soggetti sani fatta eccezione per i pazienti con cardiopatie congenite.  


a cura di: Rossella Capolino
Unità Operativa di Genetica Medica
in collaborazione con: