L'ipoglicemia è un fenomeno che è stato spesso considerato una complicanza della terapia insulinica nei pazienti con fibrosi cistica e diabete correlato (CFDR).

In realtà, l'ipoglicemia può verificarsi spontaneamente sia a digiuno sia dopo il pasto anche nei pazienti che ancora non sono andati incontro a un diabete correlato alla fibrosi cistica.

La classificazione dell'ipoglicemia secondo l'International Hypoglycemia Study Group (IHSG) riconosce 3 livelli:

• Livello 1: glicemia inferiore a 70 e superiore a 54mg/dl;
• Livello 2: glicemia inferiore a 54 mg/dl;
• Livello 3: ipoglicemia grave caratterizzata da alterazioni dello stato mentale e fisico tali da richiedere assistenza.

I sintomi dell'ipoglicemia sono essenzialmente di 2 tipi:

• Sintomi adrenergici: dipendono dall'attivazione del sistema nervoso autonomo che controlla la muscolatura liscia dei visceri e il funzionamento delle ghiandole. I sintomi adrenergici compaiono di solito per glicemie inferiori a 60 mg/dl;
• Sintomi neuroglicopenici: dipendono da un insufficiente apporto di glucosio al cervello che è il più grande consumatore di glucosio dell'organismo e compaiono di solito per glicemie inferiori a 50 mg/dl.

La risposta normale all'ipoglicemia consiste in una soppressione della secrezione di insulina e in un incremento della secrezione di glucagone e adrenalina, ormoni che contrastano l'attività dell'insulina.

Solo se l'ipoglicemia perdura vengono coinvolti tardivamente l'ormone della crescita e il cortisolo.

I pazienti con fibrosi cistica difficilmente presentano sintomi anche per valori di glicemia inferiori a 50 mg/dl.

Nei pazienti con fibrosi cistica, la frequenza dell'ipoglicemia a digiuno varia, a seconda degli studi, tra il 7 e il 69%. Questa variabilità è in parte legata alla definizione di ipoglicemia, in parte al sistema con cui viene rilevata. Sia l'una che l'altra variano nei vari studi.

I sistemi di monitoraggio continuo della glicemia (CGM dall'inglese Continuous Glucose Monitoring) consistono in minuscoli apparecchi che, tramite un sensore inserito nel sottocute, permettono di tenere sotto controllo continuo la glicemia, 24 ore su 24.
L'utilizzo di questi apparecchi consente di individuare con grande accuratezza la comparsa di ipoglicemia.

Applicando questi apparecchi per 3 giorni a pazienti con fibrosi cistica apparentemente senza diabete, il 27.5% presentava in realtà ipoglicemie per circa il 3% della giornata.

La presenza di una glicemia inferiore a 50 mg/dl è stata documentata in vari studi nel 7-15% dei soggetti con fibrosi cistica sottoposti al test da carico orale di glucosio (ipoglicemia reattiva).

Diversi sono i meccanismi ipotizzati per spiegare l'ipoglicemia a digiuno o postprandiale (reattiva) dei soggetti con fibrosi cistica che non soffrono di diabete. L'ipoglicemia a digiuno può essere attribuita essenzialmente a:

• Malassorbimento intestinale: la carenza di enzimi pancreatici, tipica della fibrosi cistica, può rallentare la digestione e l'assorbimento dei carboidrati provocando così ipoglicemia;
• Aumentata spesa energetica: quindi aumentato consumo di glucosio. È legata allo stato infiammatorio cronico dei soggetti con fibrosi cistica, che si accentua durante episodi infettivo-infiammatori acuti.

È stata anche ipotizzata una alterata regolazione della secrezione dell'insulina da parte delle cellule beta del pancreas, le cellule che producono l'insulina.

Questa alterazione è stata dimostrata nei pazienti portatori di mutazioni del gene CFTR ad espressione clinica più grave.

L'ipoglicemia postprandiale reattiva è stata invece attribuita per lo più a un rilascio dell'insulina ritardato e prolungato con ridotta risposta del glucagone, ormone che contrasta l'azione dell'insulina.

Secondo alcuni autori, possono giocare un ruolo anche le incretine, ormoni secreti dall'intestino in risposta all'ingestione del pasto e che sono coinvolti nella stimolazione dell'insulina e nell'inibizione del glucagone.

Nei pazienti con fibrosi cistica, l'ipoglicemia reattiva è rilevabile soprattutto con il test da carico orale di glucosio, in particolare continuando a misurare la glicemia fino a 3 ore dopo il carico orale di glucosio.

L'ipoglicemia non grave è comune nei pazienti con diabete correlato alla fibrosi cistica ed è associata a un numero maggiore di ricoveri per riacutizzazioni infettive polmonari.
I pazienti con diabete correlato alla fibrosi cistica e in trattamento con insulina possono andare incontro a episodi di ipoglicemia.

Il trattamento insulinico comporta una diversa valutazione degli episodi ipoglicemici.
Infatti la quantità di insulina che iniettiamo non è controllata dai molteplici meccanismi che regolano la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas.

Il rischio di ipoglicemie gravi è quindi maggiore. Per tale motivo una glicemia appena al di sotto dei 70 mg/dl deve essere considerata un'ipoglicemia e va corretta.

Non ci sono studi approfonditi sulla ridotta capacità di riconoscere l'ipoglicemia nei pazienti con diabete correlato alla fibrosi cistica, ma si pensa che sia molto comune e questo li espone a un maggior rischio di ipoglicemie gravi.

È quindi importante sensibilizzare i pazienti e i loro familiari al riconoscimento dei sintomi, alla prevenzione e al trattamento dell'ipoglicemia.

I pazienti con diabete correlato alla fibrosi cistica devono effettuare un monitoraggio glicemico domiciliare almeno 3 volte al dì, ma possono essere necessari più controlli in base:

• All'attività fisica;
• Alla riacutizzazione di infezioni polmonari;
• Alle variazioni dietetiche;
• In occasione di modificazioni della terapia.

In caso di episodi ipoglicemici ripetuti è indicato il ricorso al monitoraggio continuo della glicemia (CGM) associato a un microinfusore di insulina, piccolo dispositivo elettronico che effettua un'infusione continua di insulina nel tessuto sottocutaneo, 24 ore su 24.

A partire dal 2021, l’introduzione di Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor (ETI) per i pazienti con almeno una mutazione F508del, ha rivoluzionato il trattamento della fibrosi cistica, mostrando effetti benefici non solo a livello polmonare ma anche su tutti gli altri organi interessati da questa malattia.

Riguardo l’ipoglicemia nei pazienti che assumono ETI è ragionevole attendersi un miglioramento di questo fenomeno e dell’omeostasi glucidica considerando la riduzione dell’infiammazione pancreatica, l’ottimizzazione dell’assorbimento intestinale dei carboidrati e la riduzione della spesa energetica complessiva al diminuire dello stato infiammatorio cronico.

Tuttavia, dai dati presenti attualmente in letteratura (riferibili però a periodi di osservazione limitati) non sembra emergere una sensibile riduzione delle ipoglicemie evidenziate attraverso monitoraggio continuo del glucosio.

È altresì descritta una riduzione del fabbisogno di insulina che, indirettamente, potrebbe portare a lungo termine a una generale riduzione degli episodi di ipoglicemia iatrogena.

Secondo le raccomandazioni dell'American Diabetes Association (ADA), va seguita la regola del 15x15:

• Glicemie inferiori a 70 mg/dl vanno corrette con la somministrazione di 15 g di carboidrati semplici per bocca: tavolette di glucosio, zuccherini, 1 cucchiaio da tavola di zucchero semolato,120 ml di succo di frutta ecc;
• Dopo 15 minuti controllare la glicemia capillare;
• Se persiste una glicemia inferiore a 70 mg/dl, ripetere la somministrazione di glucosio;
• Se invece la glicemia ha superato i 70 mg/dl, assumere carboidrati a lento assorbimento (pasto o snack) per stabilizzarla.

Se il bambino/ragazzo non è cosciente, non tentare di somministrare carboidrati per bocca, ma:

• Porre il bambino/ragazzo in posizione di sicurezza;
• Iniettare glucagone 1 mg intramuscolo (0,5 mg se il peso corporeo è inferiore ai 30 Kg);
• Alla ripresa dello stato di coscienza controllare la glicemia e comportarsi in relazione al valore glicemico rilevato.

È inoltre da poco disponibile una nuova formulazione in polvere di glucagone, somministrabile per via nasale per i casi di ipoglicemia severa in bambini di età superiore ai 4 anni, adolescenti e adulti affetti da diabete mellito.

È una formulazione in polvere, in classe di rimborsabilità A (a carico del sistema sanitario nazionale), pronta all’uso, monodose, erogabile tramite spray nasale nel momento del bisogno e agisce in pochissimi minuti. Non necessita di frigorifero per la conservazione.