Linfoistiocitosi Emofagocitica Primaria

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04 ottobre 2016

COSA É LA LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA PRIMARIA (HLH)?

La Linfoistiocitosi Emofagocitica primaria è un disordine legato alla attivazione/proliferazione incontrollata delle cellule macrofagiche, una classe di globuli bianchi deputata alla difesa contro agenti esterni.

La Linfoistiocitosi Emofagocitica primaria comprende due diverse condizioni: una forma primitiva (Linfoistiocitosi Emofagocitica primaria o familiare e una secondaria. La diagnosi differenziale tra le due forme è genetica, in quanto nella forma familiare sono documentabili alterazioni molecolari specifiche e/o una familiarità, ovvero più pazienti affetti nella stessa famiglia. Nonostante ciò, nel 30% circa dei casi, non è documentabile alcuna alterazione molecolare.

La Linfoistiocitosi Emofagocitica primaria, senza un trapianto di cellule staminali emopoietiche, è caratterizzata da un esito infausto. La patologia colpisce circa 1 nuovo nato su 50.000 (quindi il numero di nuovi casi attesi in Italia è stimabile attorno a una decina l'anno) ed è frequentemente scatenata da un'infezione virale. Il rapporto tra maschi e femmine è di circa 1:1. E' una malattia autosomica recessiva, entrambi i genitori cioè sono portatori sani del gene responsabile della patologia e ad ogni fecondazione la coppia ha un rischio del 25% di generare un figlio con la malattia. Dopo anni di ricerche è stato identificato il difetto che causa questa condizione. Si tratta della mancanza di una proteina essenziale per la funzione "killer" dei linfociti: nel 40% dei casi è la perforina, in un altro 30% dei casi è Munc13-4, in casi più rari Syntaxin 11. Più di recente è stata descritta una forma di Linfoistiocitosi Emofagocitica primaria associata ad una alterazione della Syntaxin Binding Protein 2 (STXBP2 or UNC18B). Le mutazioni del gene della perforina determinano un deficit della proteina perforina; questa viene secreta dai linfociti T citotossici e dalle cellule Natural Killer (NK) - grandi linfociti granulari in grado di uccidere le cellule bersaglio - in seguito al contatto tra queste cellule e il bersaglio. La perforina è in grado di attraversare la membrana della cellula bersaglio dove forma dei pori che portano alla sua distruzione. Mutazioni nel gene codificante Munc 13-4 e Syntaxin 11 determinano un difetto nell'esocitosi dei granuli (fuoruscita dei granuli dalla cellula), quindi un difetto nei meccanismi di danno esercitati dai T linfociti citotossici e dalle cellule NK. 

COME SI MANIFESTA?

La linfoistiocitosi emofagocitica primaria si manifesta nel primo anno di vita nel 70% dei bambini. Solo il 10% dei casi ha un esordio nel periodo neonatale. I sintomi più comuni sono rappresentati da febbre intermittente e da un ingrandimento progressivo di fegato e milza. La tumefazione dei linfonodi, l'ittero e l'esantema cutaneo maculo-papulare sono meno frequenti. Sintomi da riferire al sistema nervoso centrale, quali irritabilità, convulsioni, deficit dei nervi cranici, atassia, rigidità nucale e segni aspecifici di ipertensione endocranica, sono diagnosticati nel 75% dei pazienti. Comuni reperti di laboratorio comprendono citopenia (in particolare piastrinopenia), ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ridotta attività funzionale delle cellule NK.

COME SI FA LA DIAGNOSI?

Per definire clinicamente la diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica sono state sviluppate delle linee-guida. I criteri iniziali furono redatti nel 1991 e poi rivisti nel protocollo di trattamento HLH-2004. Quest'ultimo prevede che la diagnosi possa essere formulata quando siano soddisfatti cinque dei seguenti otto criteri diagnostici iniziali:

Criteri clinici:

- Febbre;

- Aumento di dimensioni della milza (splenomegalia).

Criteri di laboratorio:

- Riduzione del numero di cellule del sangue (citopenia), che coinvolge almeno due linee cellulari;

- Ipertrigliceridemia e/o ipofibrinogenemia. 

Criteri istopatologici:

- Emofagocitosi nel midollo osseo o nella milza o nei linfonodi.

Nuovi criteri diagnostici:

- Bassa o assente attività delle cellule NK;

- Ferritina ≥ 500 microgrammi/L;

- Aumentati livelli del recettore CD25 solubile (> 2400 U/ml). 

Con una storia familiare positiva, la diagnosi è definitiva (la consanguineità dei genitori è suggestiva). La diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica primaria può anche essere basata su reperti molecolari, es. mutazioni dei geni PRF1, UNC13D e STX11. 

ESISTE UNA CURA PER LA LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA PRIMARIA?

In assenza di trattamento, la  linfoistiocitosi emofagocitica primaria è rapidamente fatale con una sopravvivenza mediana di circa 2 mesi dall'esordio. La sopravvivenza a 5 anni è del 10% nei casi trattati con polichemioterapia e di circa il 70% in quelli curati con trapianto di cellule staminali emopoietiche. Per il trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica primaria non vi sono farmaci approvati; esistono raccomandazioni per la gestione della malattia e protocolli di terapia nazionali e internazionali. E' importante innanzitutto riconoscere la patologia e approntare tempestivamente non solo la terapia della stessa ma anche adeguate cure di supporto al paziente soprattutto nelle fasi iniziali. E' pertanto indispensabile iniziare un trattamento in "mani esperte", prima che la patologia causi danni irreversibili e/o renda il trattamento meno efficace.

QUALI SONO LE VARIE TERAPIE/TRATTAMENTI COMUNEMENTE USATI NELLA HLH LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA PRIMARIA? 

I pazienti affetti da Linfoistiocitosi Emofagocitica primaria con un difetto genetico sottostante possono essere curati soltanto quando il sistema immunitario deficitario è sostituito da uno sano: esattamente quello che accade quando il paziente  viene sottoposto ad un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Come prima linea di trattamento, i bambini affetti possono essere trattati con una combinazione di chemioterapia (etoposide, methotrexate), immunoterapia (siero anti-linfocitario, ciclosporina) e steroidi. I pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica primaria persistente o ricorrente richiedono, comunque, un trapianto di cellule staminali ematopoietiche per la guarigione definitiva. 

Di recente, è stato avviato, nel nostro Centro, un trial clinico con l'obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza dell'impiego dell'anticorpo monoclonale ricombinante anti-interferone gamma (IFNɣ) nella terapia della linfoistiocitosi emofagocitica primaria. Pazienti con linfoistiocitosi emofagocitica primaria hanno infatti alti livelli sierici di IFN, proteina che causa l'infiammazione ed il danno ai tessuti che si osservano nella linfoistiocitosi emofagocitica primaria. Neutralizzando l'IFNɣ, l'infiammazione potrà pertanto essere arrestata evitando il danno a carico  degli organi e ripristinando uno stato di salute che permette al piccolo paziente di procedere al trapianto, che, come più volte sottolineato, è, al momento, l'unica cura possibile per la linfoistiocitosi emofagocitica primaria.


a cura di: Dott.ssa Angela Mastronuzzi
in collaborazione con: 
Bambino Gesù Istituto per la Salute