Malattie ereditarie

Queste malattie si classificano in multifattoriali e monogeniche e sono determinate da mutazioni di geni localizzati sugli autosomi e sui cromosomi sessuali
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22 luglio 2016

COME SI DIVIDONO
Le malattie ereditarie seguono precise regole di trasmissione da una generazione all'altra. Si dividono in:

- Malattie multifattoriali, causate da molteplici fattori genetici e ambientali che, in associazione, causano la malattia. Patologie complesse quali ipertensione, celiachia, diabete, malattia di Alzheimer, cancro del colon e difetti congeniti come labiopalatoschisi, cardiopatie e spina bifida rappresentano esempi di malattie multifattoriali, causate dalla interazione tra fattori genetici (geni predisponenti) e fattori ambientali (es. stile di vita, dieta etc). I fattori genetici costituiscono la componente ereditaria di questa predisposizione ma una malattia multifattoriale si manifesterà solo con il concorso di fattori ambientali;
Malattie monogeniche, dovute ad alterazioni di un singolo gene all'interno dei cromosomi. I geni, allineati sui cromosomi, sono segmenti di materiale ereditario (DNA) che svolgono specifiche funzioni. Il DNA del genoma umano non è immutabile, anzi, va incontro molto spesso ad alterazioni (mutazioni). La maggior parte di queste mutazioni non ha, almeno apparentemente, conseguenza alcuna: tutti noi siamo portatori di un gran numero di mutazioni a carico di moltissimi geni. Ma alcune mutazioni causano effetti dannosi e malattie.  Le patologie monogeniche, ossia dovute all'effetto della mutazione di un singolo gene, si trasmettono nelle famiglie secondo le leggi scoperte da Gregorio Mendel nella seconda metà dell'Ottocento. Per questo motivo le malattie monogeniche vengono anche chiamate malattie mendeliane.

SONO GIÀ PRESENTI ALLA NASCITA
La mutazione genica è presente fin dal concepimento, quindi anche alla nascita. Alcune di queste malattie comportano manifestazioni già apprezzabili nel neonato per la presenza di malformazioni o altre anomalie dello sviluppo. Altre malattie monogeniche si manifestano, invece, durante le età successive della vita; alcune rimangono silenti per anni e si manifestano solo in età adulta.
Si distinguono quattro meccanismi ereditari:

- Autosomico dominante;
- Autosomico recessivo;
- Legato al cromosoma X dominante;
- Legato al cromosoma X recessivo.

Infatti, le malattie mendeliane possono essere determinate:

- Da mutazioni di geni localizzati sugli autosomi (malattie autosomiche);
- Da mutazioni di geni localizzati sui cromosomi sessuali (prevalentemente sul cromosoma X).

Per ciascuna delle due classi esiste l'ulteriore suddivisione in malattie dominanti e malattie recessive. I geni, infatti, sono localizzati nei cromosomi e poiché possediamo due copie di ciascun cromosoma, possediamo anche due copie di ciascun gene.
Le malattie dominanti colpiscono le persone che portano un singolo gene mutato (uno solo dei due cromosomi porta il gene mutato; l'altro cromosoma contiene un gene sano). Le malattie recessive colpiscono i soggetti che portano due copie del gene mutato (entrambi i cromosomi contengono una copia mutata del gene).

COME SI TRASMETTONO LE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
Una mutazione autosomica dominante può essere trasmessa ad un figlio da un genitore che è ammalato. In questo caso ogni figlio ha il 50% circa di probabilità di ereditare la malattia, indipendentemente dal sesso del nascituro. Quando i genitori di un bambino con malattia autosomica dominante sono sani, di norma la malattia del bambino è originata da una nuova mutazione che si è verificata durante la formazione di un gamete. In questi casi, la coppia di genitori ha un rischio trascurabile di ricorrenza della patologia nel caso di nuove gravidanze (il rischio sostanzialmente sovrapponibile a quello della popolazione generale). Viceversa, il figlio ammalato rischierà di trasmettere la mutazione a metà dei suoi figli. Nelle malattie autosomiche dominanti entrambi i sessi possono essere colpiti o possono trasmettere la patologia.Esistono alcune malattie autosomiche dominanti in cui non tutti i soggetti portatori della mutazione manifestano i sintomi, in questi casi si dice che la malattia ha una penetranza incompleta. Molte malattie autosomico dominanti presentano una marcata variabilità nella gravità delle manifestazioni, verosimilmente dovuta ad altri fattori genetici e/o ambientale che influenzano il quadro clinico. Tale variabilità può complicare la interpretazione della modalità di trasmissione della malattia che si presenta con presunti salti generazionali dove in realtà i soggetti apparentemente sani ma portatori della mutazione hanno comunque un rischio del 50%  di trasmettere un gene che potrebbe manifestarsi in forma molto più grave rispetto a quanto accaduto al genitori portatore della stessa mutazione.
Esempi di malattie autosomiche dominanti:

- Ipercolesterolemia familiare;
- Neurofibromatosi;
- Sclerosi tuberosa;
- Nanismo acondroplasico;
- Rene policistico di tipo adulto;
- Sindrome di Marfan;
- Sindrome di Noonan.

COME SI TRASMETTONO LE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
I genitori di un bambino con malattia autosomica recessiva sono sani, ma portatori di una mutazione del gene per quella malattia (una delle due copie del gene è mutata mentre l'altra è normale).Ciascuno dei loro figli avrà una probabilità del 25% di ereditare i geni mutati sia dal padre che dalla madre e di manifestare quindi la malattia. Metà dei figli sarà, come i genitori, portatore sano della mutazione e il 25% non porterà alcuna mutazione. La malattia non è di solito presente tra gli antenati e neppure tra i discendenti. È statisticamente dimostrato che nella popolazione generale ogni individuo é portatore sano di circa una decina o più di geni-malattia che causano patologie autosomico recessive. La probabilità che nasca un figlio affetto (omozigote) è rara poiché la malattia si verifica soltanto nella eventualità in cui anche l'altro parnter sia eterozigote per la stesso gene. Un fattore di rischio per la nascita di un bambino con malattia autosomica recessiva è rappresentato dalla consanguineità. Infatti, i genitori consanguinei hanno antenati comuni, per cui sono più a rischio di essere entrambi portatori sani della stessa mutazione genetica.
Esempi di malattie autosomiche recessive:

- Fibrosi cistica;
- malattie lisosomial;
- alcune forme di sordità congenita;
- Atrofia muscolare spinale infantile;
- Talassemia;
- Fenilchetonuria.

COME SI TRASMETTONO LE MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X
La maggior parte delle malattie legate al cromosoma X sono recessive. Le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X sono causa di malattia nei soggetti di sesso maschile che possiedono un solo cromosoma X. Le femmine, invece, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici sane del gene malattia in quanto l'altro cromosoma X contiene una copia normale del gene. Talvolta anche le femmine eterozigoti possono manifestare i sintomi della malattia, in genere in forma più lieve rispetto ai maschi (per un fenomeno noto come lyonizzazione). Molte malattie legate al cromosoma X e recessive hanno un andamento familiare: sono presenti nella famiglia più maschi ammalati. Le mutazioni si trasmettono attraverso femmine portatrici (cioè sane) e si esprimono in media nella metà dei loro figli maschi. La metà delle figlie femmine di mamme portatrici sono anche loro portatrici. Tutti gli altri figli e figlie sono sani. In 1/3 circa dei casi che si verificano in famiglie che non hanno precedenti di malattie legate al cromosoma X, la madre non è portatrice e la malattia origina da una nuova mutazione
Esempi di malattie legate al cromosoma X:

- Emofilia;
- Favismo;
- Molte forme di ritardo mentale;
- Ittiosi;
- Distrofia muscolare di Duchenne.

COME SI FA LA DIAGNOSI
Le malattie monogeniche non sono diagnosticabili mediante esame cromosomico, in quanto le mutazioni geniche sono troppo piccole per essere visualizzate con il microscopio. In molte malattie monogeniche il gene che causa la malattia è stato scoperto. In questi casi si possono ricercare le mutazioni del gene mediante esami laboratoristici di tipo molecolare. Se il gene che causa la malattia non è stato ancora scoperto, la diagnosi al momento è esclusivamente clinica; non è possibile confermarla con un esame di laboratorio. Tuttavia, sono attualmente in corso programmi di ricerca basati sulla indagine dell'esoma che, analizzando l'1% dei circa 25.000 geni umani, offre la possibilità di offrire l'inquadramento diagnostico nel 35-50% dei casi. Questa indagine di regola non modifica l'assistenza e la terapia del bambino ma è in grado di fornire informazioni utili per migliorare la consulenza genetica e per studiare le basi molecolari ed eventuali strumenti terapeutici efficaci.  


a cura di: Maria Cristina Digilio
Unità Operativa di Malattie Rare e Genetica Medica
In collaborazione con: