La sclerosi tuberosa è una malattia genetica rara che colpisce diversi organi, con un'estrema variabilità di manifestazioni cliniche.

È dovuta a un difetto nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare che porta alla formazione di tumori benigni multipli (amartomi) localizzati prevalentemente a livello cerebrale, renale, cardiaco, polmonare e cutaneo.

La frequenza è di circa 1 ogni 6000 nati vivi, con circa 10.000 affetti in Italia, anche se è probabile che questo numero sia sottostimato a causa della difficoltà d'identificare i portatori di sintomi molto lievi di malattia.

La sclerosi tuberosa è determinata da una mutazione (alterazione nella struttura) di uno dei due geni chiamati TSC1 e TSC2, localizzati rispettivamente sul cromosoma 9 e 16; entrambi questi geni contengono le informazioni necessarie per produrre proteine che contribuiscono a impedire lo sviluppo di tumori.

La proteina prodotta dal gene TSC1 è chiamata amartina, quella prodotta dal gene TSC2 è la tuberina. La malattia si trasmette con modalità autosomica dominante.
Si verifica quando è alterata (mutata) una sola copia dei due geni (materna o paterna) che contiene le informazioni necessarie per produrre la proteina (se è presente la singola mutazione o nel gene TSC1 o nel gene TSC2).

Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni che possono causare la sclerosi tuberosa ha un rischio del 50%, a ogni concepimento, di avere un figlio con la sclerosi tuberosa, indipendentemente dal sesso del nascituro.

Nella maggior parte dei casi di sclerosi tuberosa, tuttavia, i genitori non sono affetti dalla sclerosi tuberosa e si tratta quindi di mutazioni "de novo", il che significa che la mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o, dello spermatozoo, o nelle primissime fasi di sviluppo embrionale.

La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia.

Le mutazioni nel gene TSC2 si riscontrano nell' 80% dei casi e sono associate a un quadro clinico più grave, rispetto ai casi determinati da mutazioni del gene TSC1 (20% dei casi).

Le metodiche molecolari utilizzabili permettono di caratterizzare l'alterazione genetica che causa la patologia solo nel 70-80% dei casi, pertanto la diagnosi di sclerosi tuberosa è prevalentemente clinica.

Le manifestazioni cliniche sono piuttosto variabili da soggetto a soggetto, anche nell'ambito della stessa famiglia e dipendono dall'età.
Le lesioni tipiche della sclerosi tuberosa sono gli amartomi, tumori benigni costituiti da cellule di tipi istologici diversi a seconda dell'organo interessato.

I sintomi principali sono a carico della pelle, degli annessi cutanei (unghie, peli, capelli), del cavo orale, del sistema nervoso centrale, dei reni, del cuore, dell'occhio, del fegato, del polmone, ma si può avere il coinvolgimento di quasi tutti gli organi e apparati, a eccezione del tessuto muscolare scheletrico e del sistema nervoso periferico.

Lesioni dermatologiche

• Macule ipomelanotiche (90% dei casi): sono le più frequenti e precoci e possono essere presenti fin dall'infanzia. Possono essere macchie rotondeggianti (0,5-6 cm), a forma di foglia o lanceolate (0,5-6 cm,), molto piccole (1-3 mm), o multiple, simili a dei coriandoli. Possono essere presenti anche nel cuoio capelluto sotto forma di aree o chiazze di capelli bianchi, cosi come nelle ciglia e nelle sopracciglia;
• Angiofibromi (si evidenziano in circa l'80-90% dei pazienti): sono piccole papule tondeggianti, rossastre o rosa distribuite simmetricamente a livello delle guance, delle pieghe, alla punta del naso e delle labbra. All'inizio molto piccole (meno di 1 mm), compaiono tra i 3 e i 5 anni di età sino alla pubertà, quando aumentano di numero e di dimensioni;
• Placche fibrose: sono lesioni in rilievo di consistenza elastica e di colore più scuro (marrone-rossastro o giallo) rispetto alla cute circostante. Prediligono il volto ed il cuoio capelluto;
• Placche a pelle di zigrino: sono presenti in circa il 20% dei pazienti e si localizzano soprattutto in sede lombo-sacrale, soprattutto durante l'infanzia. Occupano un'area più o meno estesa di cute, leggermente in rilievo, di aspetto rugoso, simile a una buccia d' arancia, di colore rosa-giallastro;
• Fibromi periungueali di Koenen: sono fibromi rotondi, ovali o piatti; appaiono anche in età adulta, ma non in tutti i soggetti affetti da sclerosi tuberosa. Sono più comuni nelle dita dei piedi che in quella delle mani;
• Fibromi penduli (skin tags): sono fibromi collegati da un peduncolo (un gambo sottile) al collo, alle ascelle o alle pieghe inguinali.

Lesioni cardiache
I rabdomiomi cardiaci sono tumori benigni multipli (da pochi millimetri a svariati centimetri) del tessuto muscolare striato cardiaco.
Il 45-70% dei soggetti affetti da sclerosi tuberosa presenta, ecograficamente, rabdomiomi cardiaci. Solitamente sono multipli, localizzati all'interno delle cavità o nelle pareti cardiache. I rabdomiomi non danno abitualmente sintomi; soltanto nell' 1,5% dei casi causano alterazioni del ritmo o alterazioni del flusso di sangue.
La regressione di queste lesioni inizia precocemente e solitamente si assiste alla scomparsa ecografica nei primi anni di vita.

Lesioni renali

• Angiomiolipomi renali: si osservano nel 60-80% dei pazienti; sono rari prima dei 6 anni ma frequenti dopo i dieci anni di vita; nella sclerosi tuberosa sono solitamente multipli e bilaterali, non provocano insufficienza renale nonostante arrivino, in taluni casi, a sovvertire completamente il tessuto renale. In una bassa percentuale dei casi (1%) possono degenerare causando carcinoma renale oppure oncocitoma;
• Cisti renali sono formazioni benigne, presenti in circa il 20-30% dei pazienti.

Lesioni oculari
L'astrocitoma della retina (amartoma retinico) è presente in circa il 60% dei pazienti: è un tumore benigno che origina dagli astrociti della retina. Gli astrociti fanno parte delle cellule della glia, le cellule che, assieme ai neuroni, costituiscono il tessuto nervoso. Hanno la funzione di nutrire, di sostenere e di isolare i neuroni. L'astrocitoma insorge in età precoce ed è diagnosticato nell'infanzia e nell'adolescenza. La trasformazione maligna degli astrocitomi retinici è molto rara.

Lesioni del sistema nervoso centrale
Le lesioni della sclerosi tuberosa che si verificano nell'encefalo, comprendono:

• Tuberi corticali: sono lesioni di grandi dimensioni localizzate nella corteccia o subito sotto la corteccia cerebrale, che determinano ingrossamento e distorsione delle circonvoluzioni cerebrali. I tuberi sono più frequentemente localizzati nel cervello ma si possono ritrovare anche nel cervelletto;
• Alterazioni della sostanza bianca;
• Noduli subependimali: sono formazioni nodulari costituite dai precursori dei neuroni che non sono migrati verso la corteccia cerebrale, ma sono rimasti in posizioni anomale e sono andati incontro a eccessivo accrescimento. Sono disposti lungo le pareti dei ventricoli e aggettano nelle cavità ventricolari sollevando l'ependima. Nel caso in cui siano situati a livello dei forami di Monro, possono trasformarsi in astrocitoma subependimale a cellule giganti;
• Astrocitomi subependimali a cellule giganti (SubEpendymal Giant cell Astrocytoma - SEGA): sono lesioni con un potenziale di crescita maggiore rispetto ai noduli subependimali. Si comportano come veri e propri tumori benigni che possono ostruire la circolazione del liquor e provocare un idrocefalo acuto. Hanno un comportamento biologico benigno e solo raramente evolvono verso un tumore maligno.

Lesioni polmonari
La linfoangioleiomiomatosi polmonare (30-40% dei pazienti), colpisce esclusivamente donne dopo la pubertà, mentre la sua presenza nei maschi e nei bambini è da ritenersi eccezionale. La linfoangioleiomiomatosi è espressione di un'anomala proliferazione di cellule muscolari lisce e di cellule epitelioidi perivascolari (situate intorno a un vaso sanguigno), con manifestazioni polmonari caratterizzate da cisti del tessuto polmonare, più spesso a parete sottile. Le manifestazioni cliniche della linfoangioleiomiomatosi sono la comparsa di pneumotorace (presenza di gas all'interno del cavo pleurico), versamento pleurico, tosse e dispnea, quest'ultima legata alla progressiva insufficienza respiratoria dovuta all'aumento delle manifestazioni cistiche.

Tra le manifestazioni cliniche associate alla sclerosi tuberosa troviamo quelle neurologiche e psichiatriche.
L'epilessia è la manifestazione neurologica più frequente:; il 60-90% dei pazienti affetti presenta crisi convulsive, che nel 75% si manifestano entro i primi anni di vita e nel restante 25% in età adulta. 

Sono descritti inoltre disturbi cognitivi, neuropsicologici, comportamentali, con grande variabilità nella loro espressione clinica.
Il ritardo mentale, presente nel 40-60% dei pazienti, è più grave se la localizzazione dei tuberi è multipla e bilaterale, se le crisi epilettiche iniziano in epoca neonatale, se gli spasmi infantili esordiscono prima dei sei mesi di vita o se le crisi epilettiche sono resistenti ai farmaci.

Una significativa percentuale di bambini con sclerosi tuberosa mostra problemi comportamentali associati a disturbo dello spettro autistico e/o disturbo da deficit di attenzione e iperattività, disturbi d'apprendimento, del linguaggio e disturbi del sonno.

Il sospetto di sclerosi tuberosa può venire al pediatra dopo aver visitato un bambino che ha avuto convulsioni. Sono soprattutto le lesioni della pelle a poter far sorgere il dubbio. Il sospetto diagnostico può venir rafforzato dai risultati di alcuni accertamenti di imaging:

• Ecografia;
• Ecocardiografia;
• Risonanza Magnetica;
• TC.

La conferma viene dall'analisi di mutazione dei geni TSC1 e TSC2, senza dimenticare che il 20-30% dei casi non presentano alterazioni genetiche di sorta e che la diagnosi è quindi esclusivamente clinica.
I bambini con sintomi lievi possono venir diagnosticati soltanto nel secondo decennio di vita.

In ambito di diagnosi prenatale, se è nota la mutazione è possibile la ricerca della variante familiare con esami invasivi (villocentesi o amniocentesi). 

In considerazione della numerosità degli organi coinvolti e della variabilità delle numerose manifestazioni cliniche delle persone affette da sclerosi tuberosa, è opportuno un controllo sistematico da parte di una equipe multispecialistica (neurologo, nefrologo, genetista, dermatologo, oculista, cardiologo, broncopneumologo, neuropsichiatra, neurochirurgo, radiologo interventista).

I controlli clinici consigliati sono:

• Visita dermatologica con lampada di Wood a raggi ultravioletti;
• Visita oculistica con esame del fondo oculare per valutare la presenza di amartomi retinici;
• Visita cardiologica con ECG ed ecografia cardiaca indispensabile in epoca fetale o pediatrica, utile in età adulta, per la presenza di rabdomiomi cardiaci;
• Visita neurologica ed EEG;
• Ecografia addominale con particolare attenzione per reni e fegato per individuare angiomiolipomi renali ed epatici e cisti renali in età pediatrica e adulta;
• RM encefalo con mezzo di contrasto sia in età pediatrica che adulta per individuare tuberi corticali, noduli subependimali, astrocitoma giganto-cellulare, strie della sostanza bianca del cervello. Qualora non sia possibile effettuare RM (Risonanza Magnetica) encefalo si può effettuare TC (Tomografia Computerizzata) encefalo senza mezzo di contrasto;
• TC del torace e spirometria, utili per valutare eventuali lesioni polmonari, in particolar modo nelle donne (di età superiore a 18 anni);
• Controllo della pressione arteriosa ed esami di laboratorio per lo studio della funzionalità renale;
• Visita neuropsichiatrica per i disturbi del comportamento.

Non esiste al momento una cura specifica e risolutiva; è tuttavia possibile trattare in modo efficace le singole manifestazioni e complicazioni della malattia.
È necessaria una presa in carico multidisciplinare, in base alle necessità cliniche. La ricerca scientifica ha compiuto notevoli progressi nell'ambito della sclerosi tuberosa.

Ad oggi è disponibile un farmaco, l'Everolimus, un inibitore selettivo della molecola mTOR che è in grado di bloccare la proliferazione cellulare e di ripristinare la normale regolazione della crescita cellulare. 

È efficace nel ridurre il volume degli astrocitomi subependimali a cellule giganti, degli angiomiolipomi renali e degli angiofibromi facciali, riducendo il rossore ad essi associato.

Per quest'ultimi possono essere impiegate la laser-terapia o l'abrasione cutanea. ACTH e Vigabatrin sono efficaci per arrestare gli spasmi infantili (la forma più grave e frequente di epilessia nella sclerosi tuberosa).

Possono essere utilizzati anche l'Acido Valproico e il Nitrizepam. Il trattamento chirurgico può essere preso in considerazione per l'eliminazione dei tuberi corticali responsabili delle crisi epilettiche.

A livello regionale esistono Centri di riferimento per la sclerosi tuberosa dove è possibile svolgere i controlli periodici necessari.

Esistono associazioni come l'AST (Associazione Sclerosi Tuberosa) in grado di fornire ai familiari dei bambini affetti ed ai pazienti adulti, informazioni utili ed un elenco di centri medici di riferimento competenti in questa malattia genetica.

Il progetto "RISOLVI" è una rete per l'inclusione sociale e lavorativa dei giovani adulti con sclerosi tuberosa.
Possono essere utili percorsi di sostegno psicologico per le persone affette e per i loro familiari, come aiuto nell'accettazione della malattia e per percorsi di supporto nell'inserimento sociale.

Sclerosi tuberosa: Codice RN0750