La Sindrome da Iper-IgE, conosciuta anche come Sindrome di Giobbe (HIES, dall'inglese Hyper-immunoglobulin E Syndrome), comprende un gruppo di immunodeficienze ereditarie che compaiono precocemente (nei primi mesi di vita).

Le immunodeficienze ereditarie sono caratterizzate da livelli molto elevati (superiori a 2500 IU/ml) di IgE nel sangue, da dermatite cronica pruriginosa e da infezioni recidivanti superficiali e profonde della pelle e dei polmoni.

Le infezioni sono causate principalmente da germi piogeni (soprattutto da stafilococco), vale a dire germi che, una volta penetrati nei tessuti, provocano infiammazione con produzione di pus e di ascessi.

Alcune varianti si caratterizzano anche da suscettibilità a infezioni virali e fungine.

Esistono diverse forme geneticamente determinate da Sindrome da Iper-IgE (HIES).

La prima, più frequente, si verifica quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni che contengono le informazioni necessarie per produrre la proteina STAT3.

STAT3 è in grado di regolare l'attività di svariati geni implicati nella infiammazione e nella risposta immunitaria e gioca un ruolo importante anche nella generazione degli osteoclasti, cellule che svolgono un ruolo molto importante nel modellamento e nel rimodellamento del tessuto osseo. Questo spiega le alterazioni scheletriche e dentarie tipiche della HIES.

È presente una copia normale del gene che tuttavia non è sufficiente per ricostruire il messaggio che è stato alterato dal gene mutato.

Di conseguenza, la malattia viene ereditata come carattere autosomico dominante (figura 1): un genitore con una copia mutata di uno dei due geni STAT3 ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con la HIES.

Nella maggior parte dei casi, tuttavia, la malattia non viene ereditata da uno dei due genitori ma si verifica come un evento sporadico.
La mutazione è avvenuta de novo, vale a dire durante la formazione della cellula uovo, dello spermatozoo o nelle primissime fasi di sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia.

La seconda forma, più rara e generalmente più grave, è spesso causata da una alterazione (mutazione) del gene DOCK8. La proteina prodotta dal gene DOCK8 ha un ruolo molto importante nella funzione e nella sopravvivenza di numerose cellule del sistema immunitario.

Questa seconda forma della HIES viene ereditata con modalità autosomico recessiva: entrambi i geni, sia quello di origine materna che quello di origine paterna, sono alterati.

I genitori sono portatori di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale) e non sono affetti dalla malattia ma rischiano a ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio malato.

Solo da alcuni anni sono state identificate diverse nuove forme responsabili di HIES.

Una è la mutazione del gene TYK2 responsabile della produzione di Tirosin chinasi 2, proteina che gioca un ruolo molto importante nella trasmissione dei segnali che regolano la risposta immunitaria e antivirale.

La forma che interessa il gene della fosfoglucomutasi 3 (PGM3) a trasmissione autosomica recessiva, è simile alla forma classica da STAT3 ma presenta in aggiunta spesso manifestazioni autoimmuni, infezioni virali e neutropenia e manifestazioni neurologiche

La forma da mutazione di ERBIN che si discosta clinicamente dalla forma classica di STAT3 per la mancata suscettibilità alla Candidiasi e per l’assenza di anomalie ossee.

La forma da deficit di ZNF341 in cui mancano le manifestazioni atopiche (asma, rinite, dermatite etc,) e le  anomalie osee

La forma da deficit di CARD11 che si caratterizza per aumentata suscettibilità a infezioni virali, frequenti manifestazioni autoimmuni, e dall’assenza delle anomalie ossee

Il deficit di IL6 receptor, caratterizzato da  assenza delle manifestazioni ossee, assenza dei segni di infiammazione, normali valori di TH17 e mancata suscettibilità alla Candidiasi.

La HIES autosomico dominante, da mutazione di STAT3, è caratterizzata da un ampio ventaglio di manifestazioni cliniche. Sono molto caratteristiche la dermatite cronica pruriginosa che compare precocemente, gli ascessi cutanei ricorrenti da Stafilococco (solitamente freddi, cioè con blanda componente infiammatoria) e le polmoniti ricorrenti con tendenza alla formazione di cisti d'aria o pneumatoceli.

Le infezioni sono favorite anche da una ridotta produzione di anticorpi. Oltre a un aumento delle infezioni da batteri piogeni con otiti e bronchiti, questi pazienti presentano anche un aumentata suscettibilità alle infezioni da funghi, in particolare da Candida.

Accanto ai sintomi che possiamo far risalire alla alterazione del sistema immunitario, sono presenti altri sintomi extra-immunitari:

• Difettosa guarigione delle ferite e degli esiti tissutali post-infettivi;
• Aumentata fragilità ossea e maggiore frequenza di osteoporosi;
• Anomalie diffuse del sistema osteo-scheletrico;
• Iperlassità articolare;
• Scoliosi;
• Deformità del cranio e del volto con aumento della distanza interoculare;
• Mento prominente;
• Ritenzione dei denti da latte, agenesia dentale (assenza dei denti) e aumento dell'incidenza di carie.

Sono state riscontrate anche anomalie dei vasi sanguigni e anomalie coronariche che hanno portato, in alcuni casi, ad aneurismi o rotture vasali.

Nella HIES autosomico recessiva da mutazione del gene DOCK8, a differenza della forma dominante, vi è una maggiore frequenza di malattie allergiche e anafilassi (grave reazione allergica), oltre che di infezioni virali (HZV, mollusco contagioso) e da funghi accanto a manifestazioni autoimmunitarie.

Inoltre possono essere frequenti le complicanze a carico del sistema nervoso centrale (emiplegia, ischemia cerebrale, emorragie aracnoidee), responsabili di un alto tasso di mortalità. Diversamente dalla forma autosomico dominante, non sono presenti anomalie ossee o della dentizione.

Questa malattia deve essere sospettata in individui con elevati livelli di IgE (IgE superiori a 2500 IU/mL) e che presentano alcune caratteristiche cliniche e immunologiche tra cui eczema cronico, polmoniti ricorrenti, ascessi cutanei recidivanti.

In aggiunta alla sintomatologia immuno-allergica i pazienti con la forma autosomico dominante da mutazione di STAT3 presentano manifestazioni cliniche legate al coinvolgimento del tessuto connettivo e dello scheletro come iperlassità legamentosa, volto caratteristico, scoliosi (vedi Tabella).

Tuttavia alcune delle caratteristiche cliniche possono non essere ancora presenti nei lattanti e nei bambini piccoli e spesso, nel bambino molto piccolo, la malattia viene scambiata con una dermatite atopica.
In quest'ultima, però, anche se le IgE possono essere molto aumentate manca l'immunodeficienza, vale a dire l'aumentata suscettibilità alle infezioni.

Alcuni accertamenti di laboratorio e strumentali sono molto utili per la diagnosi:

• Concentrazioni di IgE nel sangue superiori a 2500 IU/mL;
• Eosinofilia con numero di eosinofili superiore a 700/μL;
• Numero normale di linfociti nel sangue con riduzione del numero di T e di B linfociti di memoria e assenza pressoché totale di linfociti che producono l'interleuchina 17;
• Presenza di bronchiectasie e di pneumatoceli all'Rx torace;
• Densità ossea ridotta circa nella metà dei pazienti;
• Rx della colonna che dimostra scoliosi nella maggioranza dei pazienti che ha superato l'adolescenza.

Nella forma di HIES autosomica recessiva da mutazione di DOCK8 si osserva un'importante riduzione del numero di linfociti circolanti (linfopenia) con marcate anomalie delle sottopopolazioni linfocitarie.
Non si osservano invece anomalie scheletriche.

In Tabella sono riportate le principali caratteristiche della forma autosomico dominante e della forma autosomico recessiva.

Tabella

La conferma diagnostica viene dall'analisi genetica dei diversi geni coinvolti.

Non esiste ancora una terapia specifica per la sindrome da Iper IgE.
Il trattamento consiste dunque principalmente nel controllo delle infezioni e dei sintomi e si basa su una corretta gestione delle infezioni respiratorie e della pelle, attraverso trattamenti antibiotici e antifungini aggressivi.

Il trattamento della dermatite cronica, causa di grandi sofferenze per i bambini, si avvale degli antistaminici per ridurre il prurito e di antibiotici sistemici in caso di sovra-infezione in aggiunta all'applicazione locale di antibatterici, creme emollienti e corticosteroidi topici.

Recentemente l’utilizzo del dupilumab (un anticorpo monoclonale sviluppato per bloccare i recettori di IL-4 e IL-13) ha dato buoni risultati per le forme moderate-gravi di dermatite.

Per quanto concerne le infezioni batteriche l'approccio fondamentale è rappresentato dalla profilassi antibiotica delle infezioni, in particolar modo da quelle causate dallo stafilococco.
È stata dimostrata l'efficacia della profilassi delle infezioni con trimetroprim-sulfametoxazolo e amoxicillina-acido clavulanico.

L'utilizzo della terapia sostitutiva con immunoglobuline somministrate per via endovenosa o sottocutanea per contrastare il rischio infettivo è giustificato dal difetto di produzione anticorpale, soprattutto nei confronti degli antigeni batterici, oppure quando si ripetono gli episodi di broncopolmonite malgrado la profilassi antibiotica.

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche non è indicato nella sindrome Iper IgE di tipo autosomico dominante (da mutazione di STAT3) mentre costituisce al momento l'unica terapia potenzialmente risolutiva della sindrome Iper IgE autosomico recessiva da mutazione di DOCK8.

Sebbene la forma autosomica dominante si associ a una significativa morbilità e mortalità, l'adeguatezza del trattamento e l'attento monitoraggio migliorano la prognosi e le attese di vita possono raggiungere o superare i 50 anni.

A differenza della forma dominante, nella forma recessiva da DOCK8 i pazienti non trapiantati hanno in genere prognosi sfavorevole.