Sindrome di Angelman

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09 maggio 2018

CHE COS'È

La Sindrome di Angelman è una malattia genetica che interessa in modo specifico il sistema nervoso centrale e lo sviluppo neurocomportamentale. Ha una frequenza che varia da 1/10.000 a 1/20.000.

QUALI SONO LE CAUSE

È causata da diversi meccanismi genetici che determinano un'alterata funzione o regolazione della copia del gene UBE3A ereditata dalla madre. Il gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 15, nella regione q11.2-q13. Le anomalie genetiche che determinano la sindrome di Angelman sono: 1) la perdita di una minuscola regione 15q11.2-13 del cromosoma 15 di origine materna; 2) la disomia uniparentale paterna del cromosoma 15 (due cromosomi 15 entrambi ereditati dal padre); 3) l'alterata regolazione della espressione dei geni presenti in 15q11.2-q13 (difetto dell'imprinting); 4) una mutazione della copia del gene UBE3A ereditata per via materna. 

COME SI MANIFESTA 

Il quadro clinico dei soggetti che presentano la sindrome di Angelman è caratterizzato dalla presenza di: grave disabilità intellettiva; ritardo nell'acquisizione delle tappe del neurosviluppo evidenziabile tra i 6 ed i 12 mesi di vita; linguaggio gravemente compromesso o assente con comunicazione non-verbale; disturbi neurologici dell'andatura con deambulazione a base allargata e atassia (mancata coordinazione muscolare che rende difficoltosi i movimenti volontari); movimenti stereotipati delle mani; iperattività dei riflessi degli arti inferiori; comportamento peculiare caratterizzato da apparente stato di contentezza, crisi di riso, eccitabilità ed iperattività senza aggressività, deficit dell'attenzione. I soggetti con sindrome di Angelman presentano inoltre ritardata o diminuita crescita della circonferenza cranica, che generalmente comporta la presenza di microcefalia (cranio piccolo) intorno ai 2 anni. E' presente epilessia che compare prima dei 3 anni di vita associata ad anomalie elettroencefalografiche. Tratti distintivi di questa condizione sono anche l'Ipopigmentazione della cute (pelle chiara) con capelli e colore degli occhi chiari rispetto al fenotipo familiare (caratteristica dei soggetti con microdelezione 15q11.2-q13 materna) e le anomalie del ciclo sonno-veglia.

COME SI FA LA DIAGNOSI? 

Il sospetto clinico di sindrome di Angelman viene dalla coesistenza dei sintomi elencati nel paragrafo precedente. Per la diagnosi molecolare sono utilizzati metodi che permettano di rilevare l'alterata espressione o la perdita di funzione della copia del gene UBE3A ereditato per via materna. L'analisi "genitore-specifica" del profilo di metilazione del DNA della regione cromosomica 15q11.2-q13 permette di diagnosticare circa l'80% dei casi di sindrome di Angelman, comprendendo i casi di microdelezione, disomia uniparentale e difetto imprinting; l'analisi di sequenza del gene UBE3A evidenzia mutazioni in circa l'11% dei casi; meno dell'1% dei soggetti affetti è portatore di riarrangiamenti cromosomici visibili con l'analisi dei cromosomi al microscopio ottico (da traslocazione o inversione). In circa il 10% dei soggetti che manifestano caratteristiche cliniche tipiche di questa condizione non viene identificato il meccanismo genetico.  

COME SI CURA?

E' indicato che i soggetti affetti eseguano esami ematici di routine ed indagini specialistiche quando necessario, quindi nel caso di sintomatologia neurologica (ad es. in caso di cambiamenti nel comportamento o regressione delle abilità) o disturbi gastrointestinali e di controllo ove presenti anomalie renali o cardiache. Questi bambini traggono beneficio da precoci interventi di terapia psicomotoria, terapie occupazionali, attività sportive ed altre attività fisiche e fisioterapeutiche che permettono di rinforzare i muscoli e migliorare le capacità comunicative. 

COME SI PREVIENE? 

Il rischio di ricorrenza di sindrome di Angelman nei fratelli di un soggetto affetto dipende dal meccanismo genetico che determina la perdita di funzione del gene UBE3A. Il rischio è stimato in meno dell'1% nel caso di soggetti affetti per delezione della copia materna della regione 15q11.2-q13 o per disomia uniparentale paterna. Il rischio arriva fino al 50% nei casi dovuti a difetto dell'imprinting o per mutazione di UBE3A. La consulenza genetica non è indicata solo per i familiari di I grado del soggetto con sindrome di Angelman, ma anche per familiari più lontani. I familiari della madre di un soggetto affetto hanno un rischio riproduttivo aumentato nei casi in cui la sindrome è dovuta a difetto dell'imprinting o a mutazione di UBE3A. E' possibile considerare la diagnosi prenatale per gravidanze a rischio aumentato quando il meccanismo genetico causativo è noto.

QUAL È LA PROGNOSI?

Il quadro prognostico è variabile ed è correlato alla gravità delle manifestazioni sintomatiche della condizione di base. Le terapie di supporto della sfera neurocognitiva (come logopedia e neuropsicomotricità) sono certamente utili. Va proposto ed effettuato il monitoraggio oculistico, ortopedico, le terapie comportamentali, la logopedia, la fisioterapia. Sebbene non sia possibile raggiungere l'autonomia individuale, l'aspettativa di vita è comparabile a quella della popolazione generale.


 

a cura di: Dott. Lorenzo Sinibaldi 
in collaborazione con:

Bambino Gesù Istituto per la Salute