Sindrome Kabuki

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02 ottobre 2018

CHE COS'È

La sindrome Kabuki è stata descritta nei primi anni '80 da due medici giapponesi, Niikawa e Kuroki, come l'associazione di ritardo nello sviluppo, difficoltà nell'alimentazione e crescita stentata, malformazioni congenite e caratteristiche facciali tipiche. L'incidenza è stata calcolata intorno a 1:32.000, ma è probabile che sia sottostimata. Infatti i test molecolari disponibili consentono attualmente di diagnosticare anche forme lievi, in precedenza non considerate.  

QUALI SONO LE CAUSE

Nella maggior parte dei casi (50-80%), la sindrome Kabuki è causata da alterazioni (mutazioni) del gene KMT2D (o MLL2) che contiene le istruzioni per produrre un enzima in grado di controllare l'attività di geni implicati nello sviluppo dell'organismo. Nel 2-6% dei casi, la sindrome Kabuki è causata invece da alterazioni del gene KDM6A che contiene le informazioni necessarie per la sintesi di un altro enzima implicato anch'esso nel controllo dell'attività di geni coinvolti nello sviluppo dell'organismo. Alcuni bambini con sindrome Kabuki non hanno alterazioni in nessuno di questi due geni e la causa della sindrome rimane sconosciuta. 

Quando la sindrome è causata da alterazioni del gene KMT2D, viene ereditata con modalità autosomico dominante. Ogni cellula del nostro corpo ha due copie di ogni gene, una copia sul cromosoma ereditato dalla madre e una copia sul cromosoma ereditato dal padre. La sindrome Kabuki si verifica quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni KMT2D. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata del gene KMT2D ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con la Sindrome Kabuki. Nella maggioranza dei casi, tuttavia, la mutazione non viene da uno dei genitori ma è "de novo" (vedi oltre). Quando la sindrome è causata da alterazioni del gene KDM6A, gene situato sul cromosoma X, l'ereditarietà è, come si dice in gergo, "X-recessiva". In altre parole, la madre che è portatrice della mutazione ha anche una copia normale del gene sull'altro cromosoma X e di conseguenza è sana. Tuttavia ha il 50% di probabilità di avere un figlio maschio con la sindrome Kabuki ad ogni concepimento. Ma in realtà nella maggioranza dei soggetti con sindrome Kabuki la mutazione non viene ereditata né dal padre né dalla madre: è una mutazione "de novo" il che significa che la mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi di sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà affetto.

COME SI MANIFESTA 

Il ritardo di sviluppo è in genere lieve o moderato. Può essere presente epilessia. Spesso i bambini hanno difficoltà di crescita in peso e/o in statura. Può essere presente una cardiopatia congenita come la coartazione aortica, la stenosi mitralica, stenosi valvolare aortica o aorta bicuspide. Possono essere diagnosticati anche difetto interatriale o difetto interventricolare. Sono frequenti anche malformazioni dell'apparato urinario. In una piccola percentuale dei casi è diagnosticata una malformazione ano-rettale. Possono essere presenti anomalie dello scheletro, a carico della colonna vertebrale e delle estremità. 

Le caratteristiche facciali dei pazienti comprendono una particolare conformazione degli occhi con sopracciglia spettinate nella parte laterale, rime palpebrali allungate e eversione della palpebra inferiore (rotazione verso l'esterno del bordo della palpebra inferiore), il naso piatto, eversione del labbro inferiore e padiglioni auricolari ampi ed estroversi.

COME SI FA LA DIAGNOSI 

La diagnosi clinica di sindrome Kabuki può essere confermata con un esame molecolare specifico dei geni KMT2D, KDM6A nonché di altri 3 geni implicati in una piccola percentuale di casi. Sia KMT2D che KDM6A possono essere alterati anche per delezione (mancanza di un segmento) del gene. E' possibile ricercare le mutazioni del gene mediante un prelievo di sangue e lo studio molecolare  per la ricerca di mutazioni. Sono disponibili tecniche di laboratorio (NGS dall'inglese Next Generation Sequencing) che consentono di studiare contemporaneamente tutti i geni responsabili della sindrome.

COME SI CURA

Il trattamento della sindrome è sintomatico. Per il ritardo nelle acquisizioni motorie è indicato un trattamento di fisioterapia e psicomotricità. La logopedia viene praticata per il ritardo del linguaggio, specialmente nei pazienti che hanno anche anomalie del palato. Nel tempo è possibile effettuare valutazioni neuropsicodiagnostiche con test cognitivi e trattamento cognitivo-comportamentale specifico. Se è presente epilessia può essere indicata terapia farmacologica.

I bambini piccoli possono avere difficoltà nell'alimentazione che necessitano di tecniche di nutrizione particolari, come l'alimentazione con sondino naso-gastrico. 

Il trattamento delle malformazioni congenite è medico o chirurgico in base al tipo anatomico. Specialisti quali cardiologo, urologo, chirurgo maxillo-facciale e otorino sono spesso coinvolti nel follow up del bambino con sindrome Kabuki.


a cura di: Maria Cristina Digilio
Unità Operativa di Genetica Medica
In collaborazione con: