Trapianto di cellule staminali emopoietiche

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19 gennaio 2017

COSA SONO LE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE?

Il midollo osseo è l'organo deputato alla produzione dei progenitori emopoietici (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine). Nel nostro corpo il midollo ossseo è un organo "disperso", è localizzato cioè all'interno del canale delle ossa lunghe (canale diafisario o cavità midollare) e nelle cavità del tessuto osseo spugnoso.

La cellula staminale emopoietiche è una cellula non ancora differenziata, pluripotente, capostipite di tutti gli elementi fondamentali del sangue.

 Essa è in grado di proliferare mantenendo intatta la potenzialità di replicarsi: è capace cioè di riprodurre se stessa e, contemporaneamente, di produrre cellule figlie che, attraverso successivi processi di differenziazione e maturazione, daranno origine agli elementi maturi che si trovano nel sangue venoso periferico (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine).

Le cellule staminali emopoietiche si trovano all'interno del midollo osseo e nel sangue del cordone ombelicale al momento della nascita, ma possono essere mobilizzate anche nel sangue periferico in seguito a opportuna stimolazione farmacologica con fattori di crescita.


QUANDO SI EFFETTUA IL TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE?

Il trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (TCSE) rappresenta il trattamento di scelta per un ampio spettro di disordini ematologici neoplastici e non, tumori solidi, errori congeniti del metabolismo ed immunodeficienze primitive.
Nei pazienti con patologie ereditarie, il TCSE permette di sostituire il compartimento alterato del paziente con un patrimonio di cellule staminali ottenuto da un donatore sano capace di ricostruire un nuovo sistema linfo-emopoietico funzionante. Il primo trapianto di cellule staminali emopoietiche è stato effettuato con successo ormai quasi cinquanta anni fa in un bambino affetto da immunodeficienza severa combinata (SCID). Da allora, continui avanzamenti scientifici hanno consentito a una proporzione sempre maggiore di bambini affetti da malattie immuno-emetologiche non maligne, di trovare, nel trapianto, una cura definitiva per la propria patologia.
Nell'ambito delle patologie neoplastiche, il TCSE può rappresentare sia l'unica terapia salvavita, come accade per esempio nelle leucemie mielomonocitiche giovanili (JMML), sia la terapia elettivamente più efficace per ridurre il rischio di ricaduta di malattia nei pazienti con leucemia ad alto rischio che raggiungono una remissione.
 

COME VIENE EFFETTUATO IL TRAPIANTO?

L'obiettivo del trapianto di TCSE è quello di fornire al ricevente una popolazione di cellule staminali sane che si differenzino in cellule ematiche per rimpiazzare gli elementi cellulari deficitari e/o patologici dell'ospite. In questo modo, il midollo osseo del paziente viene totalmente sostituito con quello del donatore e, con esso, il sistema emopoietico ed il sistema immunitario.
Per tale motivo, un bambino che deve essere sottoposto a trapianto di cellule staminali emopoietiche dovrà ricevere, nei giorni precedenti l'infusione, chemioterapia a dosi molto elevate, talvolta associata a radioterapia. Questa terapia preparatoria, chiamata "regime di condizionamento", ha il duplice compito di "creare spazio" per l'attecchimento delle cellule staminli del donatore e di eliminare le cellule immunitarie responsabili del rigetto. per rendere più agevole la somministrazione dei farmaci e i prelievi, verrà posizionato un catetere venoso centrale.

Al termine della terapia di condizionamento si procede a prelevare le cellule staminali emopoietiche del donatore (direttamente dal midollo osseo o da vene periferiche in caso di mobilizzazione). Le cellule staminali vengono quindi infuse al ricevente, in alcuni casi previa specifica manipolazione, attraverso il catetere venoso, esattamente nello stesso modo in cui viene effettuata una trasfusione di sangue. 
 

COS'È IL CHIMERISMO?

Il termine chimerismo deriva dalla mitologia classica. La chimera è una creatura mitologica il cui corpo è costituito da parti anatomiche derivate da differenti individui. Nel caso del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, il termine chimerismo indica la coesistenza, nello stesso individuo, di due patrimoni genetici differenti: quello del donatore e quello del ricevente. Mediante specifici test molecolari è possibile valutare il chimerismo sulle specifiche cellule del sangue. Questo esame, dopo il trapianto, deve mostrare tutte cellule emopoietiche con caratteristiche genetiche del donatore. Nelle malattie ematologiche non maligne (come per esempio la talassemia), è accettabile anche un chimerismo misto (coesistenza di cellule del sangue derivanti dal donatore e di cellule del sangue derivanti dal ricevente). Questa condizione non è ammessa nelle malattie maligne (per esempio la leucemia) in quanto le cellule del ricevente sono portatrici del difetto che ha determinato la leucemia. 
 

QUANTI TIPI DI TCSE ESISTONO?

Trapianto autologo

Si parla di autotrapianto o di trapianto autologo quando le cellule staminali emopoietiche infuse sono state prelevate al paziente medesimo in una fase precedente della malattia e opportunamente criopreservate in azoto liquido a meno 196 °C. Questo tipo di trapianto è il più usato nella cura dei tumori solidi e ha lo scopo di permettere alte dosi di chemioterapia antiblastica. 

Trapianto  allogenico

Si parla di trapianto allogenico quando le cellule staminali emopoietiche vengono prelevate da un donatore. Questo tipo di trapianto viene utilizzato per la cura delle emopatie maligne, delle malattie genetiche e nelle immunodeficienze. 

Il trapianto, più in dettaglio, viene definito:

- singenico, se il donatore è un gemello omozigote;

- allogenico familiare, se il donatore è un fratello risultato compatibile all' indagine della tipizzazione tissutale (HLA - Antigeni maggiori di istocompatibilità); 

- allogenico da donatore non consanguineo, se il donatore HLA-compatibile è stato identificato grazie alle banche di donatori di cellule staminali esistenti in tutto il mondo (donatore volontario).

- da sangue del cordone ombelicale di un fratello HLA-compatibile o di un donatore volontario, prelevato al momento della nascita e criopreservato nelle banche di cordone ombelicale.

- aploidentico, se il donatore è un familiare (di solito uno dei due genitori) che ha il corredo genico compatibile solo per metà con quello del ricevente. Questa procedura di trapianto richiede delle opportune selezioni delle cellule prelevate dal donatore. 

La possibilità di avere un donatore familiare compatibile è quantificabile nell'ordine del 25% circa. E', quindi, evidente che solo una minoranza dei pazienti che potrebbero beneficiare di un trapianto possiede un donatore HLA-identico all'interno del nucleo familiare. La probabilità di reperire un donatore HLA-compatibile tramite i Registri Internazionali dei donatori di midollo osseo o le banche di raccolta e conservazione del sangue cordonale è stimabile oggi nell'ordine del 60/70%, dipendendo, tuttavia, in larga parte dalle caratteristiche immunogenetiche e dall'etnia del ricevente.
Nei pazienti che non dispongono di un donatore HLA-compatibile, infine, è possibile utilizzare un familiare che condivide con il paziente solo metà del corredo genetico del paziente. In quest'ultimo caso, per evitare il rigetto o l'insorgenza di terribili complicanze post-trapianto, è necessario sottoporre a specifiche manipolazioni le cellule staminali raccolte dal donatore.


IN COSA CONSISTE LA DONAZIONE DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE?

La donazione "classica" consiste nel prelievo di sangue midollare dalle creste iliache posteriori (effettuata in anestesia generale in camera operatoria) che richiede una breve ospedalizzazione (non più di 48 ore).

La seconda modalità è la donazione di cellule staminali emopoietiche con prelievo da sangue periferico dopo stimolazione con fattore di crescita granulocitario. La donazione in questo caso prevede la somministrazione di tale farmaco nei 5 giorni precedenti la raccolta. 

Il fattore di crescita ha la proprietà di aumentare la percentuale delle cellule staminali emopoietiche nel sangue periferico, dove vengono prelevate mediante un'aferesi. Il sangue, prelevato da un braccio, attraverso un circuito sterile entra in una centrifuga dove la componente cellulare utile al trapianto viene isolata e raccolta in una sacca, mentre il resto del sangue viene reinfuso dal braccio opposto al donatore stesso.
 

IN QUANTO TEMPO SI EVIDENZIANO GLI EFFETTI DI UN TRAPIANTO?

Le cellule staminali emopoietiche del donatore raggiungono gli spazi midollari e iniziano a proliferare. Tale fase, definita "attecchimento", si verifica dopo circa 15 giorni dal trapianto ed è apprezzabile attraverso la risalita dei valori di globuli bianchi, emoglobina e piastrine nel sangie periferico.
Tuttavia, il buon esito di un TCSE, in particolar modo se allogenico, non si conclude con l'attecchimento; è infatti necessario che le cellule infuse imparino a convivere con il sistema immunitario del ricevente. In generale, la fase più critica è rappresentata dai primi 100 giorni post-trapianto. 


QUALI SONO LE POSSIBILI COMPLICANZE?

Le complicanze precoci comprendono:
- il rigetto delle cellule trapiantate da parte del sistema immunitario del ricevente
- la malattia del trapianto contro l'ospite acuta (GvHD), nei primi 100 giorni  
- infezioni (batteriche, virali e fungine) 

Le complicanze tardive comprendono:
- la GVHD cronica (dopo i 100 giorni) dal trapianto
- l'immunodeficienza prolungata
- effetti collaterali a lungo termine conseguenti alla chemioterapia e/o alla radioterapia (TBI: Total Body Irradiation, indicata in alcuni casi) di preparazione al trapianto 

Malattia del trapianto contro l'ospite: la GvHD è l'espressione clinica dell'aggressione dei linfociti del donatore contro le cellule dei tessuti del ricevente che che vengono riconosciuti come estranei. Gli organi principalmente interessati sono la cute, l'intestino e il fegato nella forma acuta, il polmone nella forma cronica.
Al fine di evitare la comparsa di questa temibile complicanza, si esegue una specifica profilassi farmacologica sia prima del trapianto, sia dopo, mediante l'impiego di terapia immunosoppressiva con lo scopo di stabilire un equilibrio tra il sistema immunitario del ricevente e quello del donatore.  
Nei pazienti sottoposti a trapianto aploidentico, in conseguenza della diversità immunogenetica e dell'alto rischio di GvHD, è necessario rimuovere i linfociti del donatore prima dell'infusione di cellule staminali

Infezioni: dopo la somministrazione della chemioterapia di condizionamento, la conta dei globuli bianchi scende drasticamente e può impiegare da 2 a 3 settimane per tornare a valori normali. Durante questo periodo, definito aplasia, i pazienti sono particolarmente suscettibili ad infezioni sia batteriche che fungine e virali. Anche dopo l'attecchimento, inoltre, nonostante una buona conta leucocitaria, i pazienti continuano ad essere immunocompromessi ed hanno un rischio infettivo elevato per almeno 4-6 mesi dopo il trapianto.


QUALE SARÀ LA QUALITÀ DI VITA DI UN BAMBINO TAPIANTATO?

In assenza di complicanze severe quali, per esempio lo sviluppo di GvHD cronica, un bambino guarito dalla sua patologia di base dopo essere stato sottoposto a trapianto di CSE potrà condurre una vita assolutamente normale.
Andranno valutati con cura nel follow-up del paziente, in particolare, gli aspetti legati alla funzione endocrina (accrescimento staturo-ponderale, funzionalità tiroidea, funzione gonadica).


a cura di: Dott.ssa Angela Mastronuzzi
in collaborazione con:
Bambino Gesù Istituto per la Salute