Quando nel gene CFTR si verificano alterazioni molecolari che determinano una funzione parziale o residua del gene stesso (in presenza di 2 mutazioni di cui almeno una appartenente alle classi IV e V) l'espressione clinica del paziente è caratterizzata da una malattia Fibrosi Cistica non Classica (detta anche atipica).

FORME ATIPICHE DI FIBROSI CISTICA

I pazienti affetti da una forma atipica di FC generalmente hanno una sufficienza pancreatica, spesso sono diagnosticati tardivamente in età adolescenziale o addirittura in età adulta. I sintomi possono iniziare in età pediatrica ma la malattia diventa clinicamente evidente soltanto dopo i 10 anni di età. Raggiungono la maggiore età con sintomi di malattia sino-polmonare cronica, sufficienza pancreatica e test del sudore < 60 mEq/l di cloro o normale.

Le forme atipiche di malattia FC possono avere manifestazioni cliniche di più organi o di un solo organo, ad esempio:
- una malattia polmonare cronica ad inizio tardivo e lieve (che evolve progressivamente in quadri di bronchiectasie idiopatiche);
- una poliposi nasale a cellule giganti recidivante;
- cirrosi biliare con ipertensione portale;
- una pancreatite cronica o ricorrente idiopatica;
- l'assenza congenita bilaterale dei vasi deferenti;
- disidratazione con  alcalosi ipocloremica.

Pur consapevoli dell'importanza di un riconoscimento precoce della malattia per impedire o ritardare le complicanze che la malattia può esprimere, le forme atipiche di FC possono essere identificate solo con lo studio completo del gene. Lo studio delle delezioni del gene CFTR ha ampliato la possibilità di diagnosi genetiche in quei casi in cui è  risultata negativa la ricerca di mutazioni.

Nonostante le nuove e importanti acquisizioni sul ruolo e sui meccanismi patogenetici del gene CFTR, in alcuni casi la diagnosi di FC è particolarmente difficile perché né la genetica né il test del sudore sono conclusivi. A tutt'oggi non si conoscono le implicazioni cliniche di numerose mutazioni del gene CFTR identificate con il sequenziamento dell'intero gene.

A complicare la realtà clinica è l'evidenza di pazienti con sintomi in parte sovrapponibili alla Fibrosi Cistica ma con test del sudore normale e presenza di una sola mutazione, la quale può essere responsabile di una ridotta funzione del gene a cui consegue l'espressione clinica in uno degli organi bersaglio della malattia classica (vasi deferenti, polmoni, pancreas, fegato ecc), anche in assenza di altre manifestazioni caratteristiche della malattia FC. Tali pazienti sono considerati affetti da patologie CFTR correlate in quanto non rientrano nei criteri diagnostici di forme classiche o atipiche di FC.

Le patologie oggi correlate a mutazioni del gene CFTR sono (classificazione WHO):
- Bronchiectasie disseminate
- pancreatite cronica idiopatica
- azoospermia ostruttiva isolata
- aspergillosi broncopolmonare allergica
- colangite sclerosante
- Panbronchiolite
- Ipertripsinemia neonatale.

Sicuramente l'agenesia bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD) è la patologia CFTR correlata più studiata. La CBAVD è stata considerata la forma primaria di FC in quanto un residuo funzionale del 10% della proteina CFTR causa questa complicanza senza altri sintomi classici di FC. Ricordiamo che il 97% dei pazienti con FC ha una CBAVD con conseguente azoospermia.
Il 66% dei pz con CBAVD può essere portatore di una mutazione del gene CFTR senza test del sudore patologico. È ipotizzabile che la presenza di un singolo allele CFTR alterato può favorire un blocco nel trasporto di spermatozoi dai testicoli o dalle strutture epididimali fino al tratto genitale distale a causa dell'alterato trasporto di cloro, acqua e bicarbonati nelle cellule epiteliali, con conseguente ostruzione dei deferenti.

Sia la colangite sclerosante che la malattia epatica in corso di FC sono caratterizzate da una infiammazione fibro-obliterante del tratto biliare con conseguente lenta ma progressiva stasi biliare e danno epatico secondario. Sappiamo che la colangite sclerosante ha una forte correlazione con le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI): l'84% delle colangiti sono in corso di MICI. Alcuni studi hanno dimostrato una prevalenza di mutazioni CFTR nel 37% dei casi di colangite rispetto all'8% dei controlli.

Il CFTR svolge sicuramente un ruolo importante nella patogenesi della pancreatite acuta e cronica. La scoperta delle mutazioni del gene CFTR e la loro relazione patogenetica con le pancreatiti ha aperto la strada verso la comprensione dei meccanismi fisiopatologici e l'identificazione di altri geni coinvolti nella patogenesi delle pancreatiti (SPINK1, PRSS1, CTRC, CASR ecc). Si è dimostrato che le pancreatiti ereditarie sono più frequenti di quanto si pensasse prima. Fattori genetici, strutturali e ambientali possono coesistere nella determinazione del danno pancreatico. La frequenza delle mutazioni CFTR è molto elevata (30-40%) nei pazienti con pancreatite acuta ricorrente o cronica in età pediatrica. La pancreatite, oltre a rappresentare una possibile complicanza della CF classica con residua funzionalità pancreatica, può essere la prima manifestazione clinica della FC e deve pertanto essere diagnosticata tempestivamente (test del sudore e sequenziamento del gene CFTR). E' inoltre fondamentale porre una corretta diagnosi di pancreatite dato che i sintomi in età pediatrica, specialmente nei più piccoli, possono essere aspecifici (ad esempio nausea e/o vomito ricorrenti) e spesso interpretati come disturbi di altra natura (reflusso gastro-esofageo, gastroenteriti).   

In conclusione, la frequenza aumentata di mutazioni del gene CFTR in malattie diverse dalla FC sicuramente contribuisce a capire meglio la patogenesi di alcune malattie ma nello stesso tempo crea difficoltà nella distinzione nosologica tra la FC non classica e le altre patologie.
In quei casi in cui i sintomi sono solo in parte sovrapponibili alla FC ma con presenza di una sola mutazione identificata si consiglia di effettuare la ricerca ampliata delle mutazioni con sequenziamento del gene e la ricerca di delezioni. Studi clinici su casistiche più ampie ma soprattutto studi di fisiologia cellulare diventano sempre più indispensabili a complemento dei dati genetici per una migliore definizione della  malattia fibrosi cistica.