Anemie emolitiche

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CHE COSA SONO

Le Anemie Emolitiche sono rare in età pediatrica e comprendono varie forme di anemia, dovute ad una eccessiva distruzione dei globuli rossi (emolisi), per cause intrinseche (la distruzione dipende da anomalie della struttura del globulo rosso) o estrinseche (la distruzione viene da cause esterne al globulo rosso). 

QUALI SONO LE CAUSE

Le Anemie Emolitiche da cause intrinseche sono forme congenite legate a difetti della membrana del globulo rosso o deficit enzimatici che rendono i globuli rossi più fragili:

- Sferocitosi ereditaria: è una malattia ereditaria autosomica dominante caratterizzata da un deficit di proteine specifiche di membrana del globulo rosso (spectrina e anchirina), che ne altera la forma, rendendoli sferici. Ereditarietà autosomico dominante significa che, per causare la malattia è sufficiente che sia alterato (mutato) uno dei due geni – di origine paterna o materna – che contiene le informazioni per produrre la spectrina o l'anchirina. L'altra copia del gene è normale ma non è sufficiente per ricostruire il messaggio che è stato alterato dal gene mutato. Di conseguenza, un genitore che porta una copia alterata di uno dei geni che possono causare la sferocitosi ereditaria ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con la sferocitosi. Tale forma determina una minore deformabilità delle emazie nel passaggio attraverso i vasi della milza;

- Ellissocitosi ereditaria: è una malattia ereditaria autosomica dominante (come la sferocitosi ereditaria) che determina un difetto nella sintesi di alcune proteine della membrana eritrocitaria come la spectrina. I globuli rossi hanno una tipica forma ellittica, e nella maggior parte dei casi è asintomatica. La terapia delle forme conclamate è la splenectomia; 

- Deficit di piruvato-chinasi: è una malattia ereditaria autosomica recessiva che determina una carenza dell'enzima che interviene nel metabolismo glucidico, indispensabile per la sopravvivenza del globulo rosso. Malattia a trasmissione ereditaria autosomica recessiva vuol dire che entrambi i geni necessari per sintetizzare la piruvato-chinasi, sia quello di origine materna che quello di origine paterna, sono alterati. I genitori sono quindi portatori di un solo gene alterato, non sono affetti dalla malattia ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio affetto. Il quadro clinico è variabile, con emolisi cronica complicata da riacutizzazioni;

- Favismo (deficit di G6PD, Glucosio 6-fosfato Deidrogenasi): è una malattia ereditaria a trasmissione X-recessiva, molto eterogenea, in cui le emazie non sono in grado di riparare i danni ossidativi e vanno incontro ad emolisi. I geni recessivi alterati legati al cromosoma X provocano la malattia soltanto nei maschi (che hanno un solo cromosoma X) mentre nelle femmine il gene normale situato sull'altro cromosoma X supplisce all'alterazione del gene mutato. Ne segue che la malattia colpisce solo i maschi mentre le femmine sono portatrici sane: ogni figlio maschio avrà il 50% di probabilità di ereditare il cromosoma X con il gene alterato e di diventare così malato. Ogni figlia femmina della madre portatrice avrà il 50% di probabilità di diventare portatrice sana. Nella forma congenita ad esordio precoce vi è ittero neonatale grave, mentre nella forma giovanile vi è un quadro di emolisi cronica con riacutizzazioni legate al contatto con agenti ossidanti, come le fave o alcuni farmaci. 

Le cause delle Anemie Emolitiche da cause estrinseche sono:

- Danno vascolare (Porpora trombotica trombocitopenica);

- Sindrome Emolitico Uremica (SEU);

- Anemia microangiopatica;

- Coagulazione Intravasale Disseminata (CID);

- Esposizione a sostanze chimiche (solventi chimici, veleno di serpente, arsenico);

- Meccanica (valvole cardiache; bypass cardiopolmonare);

- Post-infettiva;

- Danno termico (ustioni gravi);

- Anemia emolitica autoimmune (AEA).

L'Anemia Emolitica Autoimmune (AEA) in età pediatrica è una condizione rara causata dalla presenza di auto-anticorpi diretti contro antigeni di superficie dei globuli rossi che determinano una prematura distruzione delle cellule. L'incidenza negli individui di età inferiore ai 20 anni è pari a 0.2 casi/1.000.000.

L'Anemia Emolitica Autoimmune si distingue in varie forme:

- Primitiva;

- Secondaria come manifestazione di una malattia sistemica:

                     - o Malattie immunologiche;

                     - o infezioni;

                     - o neoplasie;

                     - o malattie ematologiche, specie se trasfusione-dipendenti;

                     - o assunzione di alcuni farmaci in soggetti predisposti;

                     - o trapianto di cellule staminali emopoietiche; 

                     - o post trasfusionale.

COME SI MANIFESTANO

I sintomi sono variabili in base alla causa dell'emolisi e alla rapidità con cui si instaura tale disordine: nei casi di emolisi cronica il midollo osseo è in grado di compensare la distruzione dei globuli rossi e non si osserva anemia. Nelle forme acute al contrario si osserva una gravissima anemia. Tra i sintomi specifici, ricordiamo:

- Splenomegalia (aumento di dimensioni della milza); 

- Ittero (colorito giallastro della cute);

- Calcolosi biliare (per l'eccessiva concentrazione di pigmenti biliari nella bile provocato dall'aumentata distruzione dell'emoglobina). 

Le crisi emolitiche si possono accompagnare a:

- Febbre; 

- Brividi; 

- Malessere generale;

- Dolori lombari;

- Dolori addominali.

Nelle forme congenite si possono riscontrare alterazioni della struttura ossea e ulcerazioni croniche degli arti inferiori.

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi è basata su indagini di primo livello ai fini di confermare la presenza di emolisi, quali emocromo completo, con reticolociti ed indici di emolisi (bilirubina totale/frazionata, LDH, aptoglobina, esame urine e funzionalità renale). La conta reticolocitaria è in genere elevata come conseguenza dell'aumentata eritropoiesi; tuttavia nel 39% dei bambini può essere associata a reticolocitopenia (diminuzione del numero di reticolociti), causata da emolisi all'interno del midollo osseo o da infezioni. Indagini di secondo livello sono necessarie per definire la causa dell'emolisi e includono: Test di Coombs diretto e indiretto (ricerca degli autoanticorpi diretti contro la membrana dei globuli rossi), gruppo sanguigno, assetto immuno-ematologico, test per le infezioni virali, dosaggi enzimatici per escludere forme congenite.

La diagnosi delle Anemie Emolitiche Autoimmuni si basa sulla dimostrazione della presenza di autoanticorpi adesi agli eritrociti autologhi (test di Coombs diretto) e/o liberi nel siero (test di Coombs indiretto). In base alle caratteristiche degli auto-anticorpi coinvolti l'Anemia Emolitica Autoimmune può essere classificata in: 

- Anemia ad anticorpi caldi;

- Anemia ad anticorpi freddi;

- Anemia Emolitica Autoimmune mista;

- Emoglobinuria parossistica a frigore.

COME SI CURANO

La terapia delle anemie emolitiche da cause intrinseche, come la sferocitosi, la terapia consiste essenzialmente nella asportazione della milza (splenectomia) per ridurre la distruzione dei globuli rossi. Si possono rendere necessarie trasfusioni di globuli rossi, soprattutto nelle forme che vanno incontro a gravi riacutizzazioni, come nel caso del favismo.

Nella Anemia Emolitica Autoimmune la terapia mira a risolvere la causa e a ridurre la presenza di auto-anticorpi nel sangue. La terapia steroidea è la terapia di scelta nella formada anticorpi caldi all'esordio. La risposta allo steroide è pari a circa l'80% e va continuata per almeno 4 settimane seguita da una lenta e graduale riduzione del farmaco fino alla sospensione nell'arco di un periodo di circa 6 mesi. Nelle forme recidivanti o resistenti alla terapia di prima linea è indicato l'utilizzo del Rituximab, che è un anticorpo monoclonale diretto contro i linfociti che si è dimostrato efficace nel trattamento di molteplici patologie autoimmuni, o altri farmaci immunosoppressori quali il micofenolato, la ciclosporina e l'azatioprina. In forme particolarmente gravi e resistenti alle terapie convenzionali può trovare indicazione l'alemtuzumab, anticorpo monoclonale diretto contro una proteina della membrana cellulare e il trapianto di cellule staminali emopoietiche


a cura di: Katia Girardi
Unità Operativa di Oncoematologia
in collaborazione con: