Fenilchetonuria

Malattia rara. Riguarda il metabolismo degli aminoacidi. La cura si basa su una dieta povera di fenilalanina, che tende ad accumularsi nel sangue
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21 agosto 2019

Bambino biondo di spalle su un molo come metafora di un bambino affetto da Fenilchetonuria

CHE COS'È
In Europa la fenilchetonuria (PKU) ha una frequenza di circa 1:10.000 nati vivi. Si tratta di una malattia del metabolismo proteico caratterizzata dall'aumento del livello di fenilalanina nel sangue e nel liquido cefalorachidiano. Tale aumento è dovuto al deficit dell'enzima epatico fenilalalnina idrossilasi (PAH) che converte la fenilalanina, aminoacido aromatico essenziale, in tirosina, aminoacido indispensabile per la sintesi di neurotrasmettitori cerebrali, melanina e ormoni tiroidei. Questa conversione necessita del cofattore tetraidrobiopterina (BH4). 
Sulla base dei valori plasmatici di fenilalanina, i deficit di fenilalanina idrossilasi sono classificati in:

- Fenilchetonuria classica (valori superiori a 1200 µmol/l);
- Fenilchetonuria moderata (valori compresi tra 600 e 1200 µmol/l);
- Fenilchetonuria mild (valori compresi tra 360 e 600 µmol/l); 
- Iperfenilalaninemia lieve (non PKU) (valori compresi tra 120e 360 µmol/l). 

QUALI SONO LE CAUSE
La fenilchetonuria è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva: entrambi i geni che contengono le informazioni per produrre la fenilalanina idrossilasi, sia quello di origine materna che quello di origine paterna, sono alterati nei bambini con fenilchetonuria. I genitori sono portatori di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale) e non sono affetti dalla malattia ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio malato.
Il gene per l'enzima fenilalanina idrossilasi è situato sul braccio lungo del cromosoma12 (12q22-q.24.2); la maggior parte dei pazienti sono eterozigoti composti, cioè portatori di due diverse mutazioni presenti ciascuna su una copia del gene. Numerose mutazioni geniche sono responsabili della malattia, ciò che contribuisce a determinare la grande variabilità clinica e biochimica dei casi di fenilchetonuria.
In mancanza dell'enzima necessario per convertire la fenilalanina in tirosina, la fenilalanina inutilizzata si accumula e i suoi livelli nel sangue aumentano. Sono gli alti livelli di fenilalanina nel sangue e nel liquor cefalorachidiano a provocare i danni al sistema nervoso centrale che causano i sintomi più gravi della fenilchetonuria come il ritardo mentale.

QUALI SONO I SINTOMI
Le forme di fenilchetonuria classica e moderata sono caratterizzate da un colore estremamente chiaro della pelle e dei capelli e da occhi blu (ipopigmentazione) poiché la fenilalanina non può trasformarsi in melanina, il pigmento responsabile della colorazione della pelle e dei capelli. Caratteristico è anche l'odore di "urine di topo" o "di muffa" della pelle e delle urine. Se non precocemente trattati i pazienti sviluppano una varietà di segni e sintomi tra i quali testa piccola (microcefalia), ipereccitabilità, epilessia, ritardo mentale, autismo, psicosi, deficit delle funzioni esecutive e del linguaggio, paraparesi spastica, disturbi del movimento.

COME SI FA LA DIAGNOSI
Il programma di screening neonatale per la fenilchetonuria/iperfenilalninemia, obbligatorio in Italia dal 1992 e oggi compreso nello screening neonatale esteso, ha permesso di prevenire le gravi complicanze associate alla malattia. La conferma diagnostica si basa sul dosaggio della fenilalanina nel sangue (v.n. 30-120 µmol/l). Per distinguere la fenilchetonuria dai difetti di cofattore (BH4) viene eseguito il dosaggio delle pterine urinarie e dell'attività dell'enzima diidropterina reduttasi (DHPR). La diagnosi viene poi completata con I'analisi genetica del bambino e dei genitori.

COME SI CURA
L'obiettivo del trattamento è ridurre e mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti raccomandati in base all'età, al fine di garantire un normale sviluppo neuropsicomotorio. Il trattamento dietetico, che ancora oggi rimane il cardine della terapia, va iniziato il più precocemente possibile e deve essere continuato per tutta la vita, specialmente nelle pazienti femmine in età fertile. Esso si basa su una dieta a ridotto contenuto di fenilalanina, integrata con miscele di aminoacidi prive di fenilalanina e supplementate con vitamine, oligoelementi e acidi grassi essenziali. Allo scopo di ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue, è stato utilizzato un enzima, la fenilalanina Ammonio Liasi (PAL), che è in grado di convertire la fenilalanina in ammoniaca ed acido trans-cinnamico. L'enzima, ottenuto mediante tecnologie del DNA ricombinante, è stato coniugato a Polietilenglicole (PEG) per ridurne la capacità di stimolare una risposta immunitaria. Studi clinici in cui è stata utilizzata questa terapia enzimatica sostitutiva con PEG-PAL o Pegvaliase hanno dimostrato una riduzione a breve termine della fenilalaninemia in casi selezionati di pazienti adulti affetti da fenilchetonuria.

Programma di follow up
Tutti i pazienti affetti da fenilchetonuria necessitano di una presa in carico presso il Centro di clinico riferimento Regionale per le malattie metaboliche dove opera un team multidisciplinare dedicato (medico metabolista, dietista, neurologo, psicologo, assistente sociale). Il programma di controllo clinico della crescita e dello sviluppo, biochimico, nutrizionale e neuropsicoevolutivo ha una periodicità che dipende dal tipo di deficit enzimatico e dall'età del paziente ma viene comunque adattato  e alle esigenze individuali. Nei soggetti in dietoterapia cronica a ridotto contenuto di fenilalanina è utile saper riconoscere  i sintomi di una carenza dietetica (diminuzione dell'appetito, lesioni cutanee, alterazione o perdita di capelli, edemi, debolezza, disturbi dell'equilibrio, irregolarità mestruali…) e segnalarli rapidamente al medico referente per gli eventuali  adeguamenti della terapia dietetica, farmacologica e psicologica.

Fenilchetonuria materna
La gravidanza rappresenta un evento particolarmente impegnativo per le donne affette da fenilchetonuria. Infatti, nel corso della gravidanza, valori di fenilalanina nel sangue al di sopra del valore limite hanno un effetto teratogeno (provocano malformazioni) sul feto e possono causare aborti ripetuti, ritardo di crescita intrauterina, microcefalia, disabilità intellettive, malformazioni cardiache, dell'apparato digerente e facciali. Per prevenire le conseguenze della sindrome da Fenilchetonuria (PKU) materna sono necessari una rigorosa aderenza al trattamento dietetico e uno stretto controllo clinico e biochimico prima e durante tutta la gestazione. Numerosi studi hanno evidenziato un normale sviluppo fetale quando i livelli di fenilalaninemia materna sono mantenuti tra 120 e 360 μmol/l. Pertanto fin dall'inizio dell'età fertile le pazienti devono essere informate su quanto sia necessaria la programmazione di un'eventuale gravidanza per poter prevenire il rischio di gravi malformazioni dell'embrione e del feto. Per la gestione delle pazienti gravide con fenilchetonuria è indicato un controllo settimanale dei valori di fenilalanina plasmatica su spot test di sangue essiccato e, come in ogni gravidanza a rischio, frequenti valutazioni multidisciplinari da parte di numerosi specialisti.
Le madri fenilchetonuriche che partoriscono un neonato non affetto possono allattare e ad esse va adeguato lo schema dietoterapeutico per mantenere i valori di fenilalaninemia entro i valori consentiti.

CODICE ESENZIONE

- Fenilchetonuria: Codice RCG040
- Iperfenilalaninemia lieve: Codice RCG040


a cura di: Giovanna Cotugno
Unità operativa di Patologia Metabolica
In collaborazione con: