Nella storia della malattia Fibrosi cistica si è sempre parlato di un andamento più grave nelle femmine rispetto ai maschi, per cui le femmine avrebbero una minore aspettativa di vita rispetto ai maschi.

Da uno studio retrospettivo, tra 40.782 individui con fibrosi cistica analizzati, le donne avevano tassi significativamente più elevati di esacerbazioni polmonari rispetto al genere maschile. Queste differenze si osservano già nei primi anni di vita, e persistono anche nelle età più avanzate (Montemayor K).

Da uno studio multicentrico (Olesen HW) emerge una leggera prevalenza del numero delle femmine che hanno infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa ed è nettamente maggiore il numero di femmine adulte che hanno infezione da specie di Burkholderia. Nel corso del periodo di osservazione dello studio è stato evidenziato un maggiore numero di femmine adulte che diventano cronicamente infette da paseudomonas aeruginosa. Queste differenze sul piano infettivo possono spiegare perché le femmine facciano un maggior numero di cicli di antibiotici.

La maggiore mortalità femminile rispetto ai maschi, dimostrata su un campione di oltre 21.000 pazienti del Registro della CFF (Cystic Fibrosis Foundation), non dipendeva dalla nutrizione, dal tipo di infezione polmonare, o da differenze di età alla diagnosi ma solo dalla minore funzionalità polmonare delle femmine rispetto ai maschi.

In realtà, nei pazienti con fibrosi cistica, molti fattori possono influenzare la progressione e la gravità della malattia polmonare e dell'insufficienza respiratoria:

• Le differenti mutazioni del gene CFTR che provocano alterazioni più o meno gravi degli organi bersaglio del gene CFTR;
• L'aumentata viscosità delle secrezioni a livello polmonare che facilita la colonizzazione batterica e di conseguenza l'infiammazione polmonare con rapida progressione della compromissione respiratoria;

La ricerca delle cause possibili di questa particolare suscettibilità del genere femminile ha individuato una possibile spiegazione nelle differenze ormonali tra maschi e femmine.

È stato dimostrato che il principale estrogeno, il 17-Beta-estradiolo, riduce la secrezione di ioni cloro dalle cellule epiteliali e quindi il passaggio di liquidi nei dotti. Ricerche recenti hanno messo in luce come ci sia nelle femmine con fibrosi cistica una variabilità della funzionalità respiratoria durante il ciclo mestruale, dovuta alle influenze ormonali.

È verosimile che gli estrogeni possano intervenire sul meccanismo di secrezione del cloro agendo su canali diversi della proteina CFTR. Secondo uno studio Irlandese, l’ormone femminile estrogeno favorisce la presenza di una particolare forma batterica che si traduce in sintomi più gravi per le pazienti.

Pare inoltre che l’assunzione di contraccettivi orali (che diminuiscono la quantità di estrogeno naturale) abbia abbassato i livelli batterici (causa di peggioramento clinico).

Nei pazienti con Fibrosi cistica, la minor quantità di liquidi provoca un aumento della viscosità e riduce di conseguenza la possibilità di rimozione delle secrezioni bronchiali. La conseguenza è che aumentano le riacutizzazioni infettive polmonari.

Alcuni studi hanno dimostrato che nelle femmine gli estrogeni fanno anche aumentare i mediatori dell'infiammazione come l'Interleuchina-23 e l'Interleuchina-17, provocando danni irreversibili sul parenchima polmonare.

Gli studi epidemiologici effettuati negli anni 2000 hanno dimostrato una progressiva riduzione delle differenze di sopravvivenza delle femmine rispetto ai maschi che si erano registrate negli anni precedenti.

Infatti, studi epidemiologici condotti su pazienti con fibrosi cistica, hanno permesso di ridurre al minimo il differente profilo ormonale tra le cause della differenza di mortalità tra maschi e femmine.

Solo nell'ultimo decennio da alcune valutazioni epidemiologiche di singoli centri emergono minori differenze nella sopravvivenza tra maschi e femmine (poco più di 2 anni).

Con l’arrivo dei modulatori della proteina CFTR (correttori e potenziatori) si modifica l’evoluzione clinica della malattia.

In uno studio recente sulla efficacia clinica del modulatore LUM/IVA (lumacaftor/ivacaftor) in Fibrosi Cistica è emerso un peggioramento dello stato di salute mentale nei pazienti di sesso femminile. In altri termini, un peggioramento dell’ansia e della depressione, inclusa l’ideazione suicidaria, è stato riportato nel 23.8% del numero totale dei pazienti di sesso femminile.

A partire dal 2021, l’introduzione di Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor (ETI) per i pazienti con almeno una mutazione F508del, ha rivoluzionato il trattamento della fibrosi cistica, mostrando effetti benefici non solo a livello polmonare ma anche su tutti gli altri organi interessati da questa malattia.

Da uno studio in fase di pubblicazione, condotto presso il nostro Centro dal Titolo: “Gli effetti collaterali di ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor): le femmine sono maggiormente a rischio?” emerge che i pazienti di sesso femminile hanno mostrato più effetti collaterali neuro-psicologici rispetto ai maschi: insonnia (F: 23% vs M: 6%), cefalea (F: 41% vs M: 13%), disturbi della memoria e della concentrazione (F: 23% vs M: 10%), confusione mentale (F: 17% vs M: 4%).

Allo stato attuale non esiste una ragione intrinseca per una maggiore compromissione delle femmine rispetto ai maschi. 

Verosimilmente le differenze sociali potrebbero spiegare una differenza di genere a partire dalla ridotta aspettativa di vita nelle femmine.

Con le nuove terapie si definiranno meglio i diversi “profili di malattia” che ci permetteranno di ridefinire il giusto percorso di cura per un determinato paziente, annullando le differenze di genere.