La Fibrosi Cistica (FC) è una malattia genetica caratterizzata da una notevole variabilità di espressione clinica. Questo è legato al gran numero di mutazioni del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) che possono causare la malattia.
Il gene CFTR è stato individuato e sequenziato nel 1989: si trova sul braccio lungo del cromosoma 7 e la sua sequenza contiene le informazioni necessarie per sintetizzare una proteina della membrana delle cellule epiteliali che funziona da canale per il trasporto di cloro e bicarbonato: il canale CFTR.

Sono state descritte fino ad oggi più di 2.200 mutazioni e le conseguenze molecolari di tali mutazioni possono essere raggruppate in 7 classi. Ognuna di esse rappresenta specifiche alterazione nel processo di sintesi, di maturazione, di trasporto e della funzionalità del canale CFTR:

• Le mutazioni di I classe comprendono mutazioni che causano un arresto della sintesi della proteina; i soggetti colpiti da questo tipo di mutazioni non possiedono nessun canale CFTR;
• La II categoria comprende mutazioni che consentono la sintesi della proteina ma causano un blocco del suo trasporto e della sua maturazione all'interno della cellula. Di conseguenza il canale CFTR manca;
• La III e la IV classe riuniscono le mutazioni che permettono il trasporto e la maturazione della proteina CFTR fino a formare il canale CFTR nella membrana della cellula; ma la funzionalità del canale CFTR è compromessa;
• Le mutazioni della V categoria sono responsabili di una sintesi proteica ridotta ma non assente che in ogni caso limita la funzionalità del canale CFTR;
• In VI classe troviamo le mutazioni che riducono la stabilità della proteina CFTR sulla membrana della cellula con conseguente deficit di funzione del canale CFTR.
• La VII categoria, introdotta di recente, raggruppa le mutazioni che bloccano la produzione dell'RNA messaggero (mRNA), la molecola che trasporta il messaggio contenuto nel gene CFTR fino a minuscole "fabbriche" di proteine, i ribosomi. Mancando il messaggio, i ribosomi non possono produrre la proteina CFTR che quindi è totalmente assente come quanto accade nelle mutazioni di I classe.

Le mutazioni gravi sono quelle in cui è presente un difetto di sintesi della proteina, blocco nel processo di maturazione endocellulare o di produzione di RNA messaggero (classi I, II, VII) e sono generalmente associate a fibrosi cistica con insufficienza pancreatica e broncopneumopatia suppurativa cronica.
Le mutazioni lievi portano a una ridotta funzione del canale o ad una minore stabilità della proteina sulla membrana cellulare (classi III, IV, V, VI) e permettono una normale funzione del pancreas.
Le mutazioni sono oggi classificate in gravi o lievi in base alle conseguenze che causano sulla funzionalità del canale CFTR che ne può risultare gravemente compromessa (in inglese definita minimal function) o lievemente modificata (in inglese residual function). 
Nelle forme classiche la malattia è facilmente diagnosticabile attraverso:

• Test di laboratorio: test del sudore patologico se il dosaggio del Cl nel sudore è maggiore di 60 mEq/l e ricerca delle mutazioni del gene CFTR;
• Valutazione clinica: manifestazioni gastrointestinali, come maldigestione, ipovitaminosi, scarso accrescimento, osteopenia, e respiratorie come infezioni frequenti, tosse, problemi polmonari.

L'espressione completa di malattia e cioè la forma classica è naturalmente causata dalla presenza di mutazioni gravi. Viceversa, nei pazienti portatori di mutazioni di significato clinico variabile su tutti e due i geni – quello di origine paterna e quello di origine materna - la fibrosi cistica può dare uno screening neonatale negativo e/o livelli di cloro nel sudore, variabili con la crescita del paziente.
In questi casi complessi, esistono sintomi di sospetta Fibrosi Cistica in età adolescenziale e/o adulta già bene individuati e codificati, come ad esempio una pancreatite cronica o una infiammazione dei seni paranasali, sinusopatia grave. Il test del sudore rimane, ancora oggi, un test importante per la diagnosi di fibrosi cistica perché dimostra una disfunzione del canale CFTR e, indirettamente, del gene, anche quando lo studio genetico non conferma la presenza di due mutazioni sui due alleli.
È possibile però anche il contrario: presenza di 2 mutazioni su entrambi i geni, diagnosi genetica di fibrosi cistica, con test del sudore normale e sintomi di fibrosi cistica. In alcuni studi internazionali, infatti, il 2-3% delle diagnosi di fibrosi cistica sono solo su base genetica, cioè con un test del sudore normale.
Alla luce di questa enorme variabilità di espressione clinica nel coinvolgimento di alcuni organi e soprattutto nell'entità dei sintomi, diventa essenziale avere a disposizione strumenti diagnostici più avanzati, capaci di inquadrare, già nelle prime età della vita la gravità del difetto funzionale causato dalle specifiche mutazioni del gene CFTR del paziente.

E’ molto importante un riconoscimento precoce della fibrosi cistica per attivare gli strumenti utili per prevenire o ritardare le complicanze cui la malattia può andare incontro.
I recenti sviluppi scientifici e tecnologici hanno permesso di misurare la funzionalità del canale CFTR attraverso studi detti funzionali, anche su cellule del paziente.
Si tratta di una tecnica di laboratorio condotta su cellule del paziente, in grado di misurare la riduzione di attività del canale anomalo CFTR.
Vengono utilizzate cellule staminali dell'epitelio del paziente, ottenute con il brushing nasale (dall'inglese to brush, spazzolare) che permette di recuperare cellule epiteliali "spazzolando" l'interno delle cavità nasali con un apposito spazzolino.
Le cellule staminali si possono anche ottenere da frammenti di tessuto ottenuti con la biopsia rettale. Queste cellule vengono messe a crescere in laboratorio per formare epiteli respiratori e organoidi intestinali, se le cellule  sono prelevate con biopsia rettale.
Con queste cellule, è possibile misurare in laboratorio:

• La funzionalità residua della proteina canale (canale ionico) e quindi il rischio di malattia;
• La risposta delle cellule del paziente a farmaci modulatori CFTR in grado di correggere specifici tipi di malfunzionamento della proteina causati dalle mutazioni del gene CFTR.

Questa opportunità è oggi essenziale per applicare le migliori cure disponibili a tutti i pazienti con fibrosi cistica portatori di mutazioni rare su entrambe le copie del gene che rappresentano ad esempio il 25% dei pazienti seguiti dal nostro Ospedale.
Queste innovazioni tecnologiche, associate alle innovazioni assistenziali hanno aperto nuove opportunità terapeutiche anche per pazienti con fibrosi cistica portatori di mutazioni rare del gene CFTR, modello approvato e sostenuto dalle Agenzie Regolatorie del farmaco, sia dell'Europa (EMA) che dell'America (FDA).