Fibrosi Cistica: la terapia Personalizzata

Stampa Pagina

29 marzo 2018

CHE COSA E' ?

E' un nuovo approccio terapeutico per correggere la funzionalità della proteina che il gene anomalo produce nel singolo paziente. Per la Fibrosi Cistica (FC)  è la prima opportunità di una terapia farmacologica che agisce sulla causa di malattia e non solo sulle complicanze.  Negli ultimi decenni abbiamo assistito al miglioramento della sopravvivenza dei pazienti, merito di diagnosi e trattamenti più precoci (screening neonatale), supporto nutrizionale anche invasivo, trattamenti farmacologici e fisioterapici per le infezioni polmonari, monitoraggio multispecialistico in centri altamente specializzati, in grado di sorvegliare ed intervenire sulla progressione della malattia. Nel 1960 il paziente con FC non superava la prima decade di vita, oggi la mediana di sopravvivenza può raggiungere la quarta o quinta decade ma la malattia ha ancora una prognosi infausta. L'aumento della sopravvivenza ha sviluppato nuove complicanze, in particolare infettive (soprattutto da funghi), metaboliche e tumorali. Questo impatta negativamente sulla qualità della vita, sul peso terapeutico e i costi elevati. Il gene responsabile della malattia (CFTR) è stato individuato nel 1989 e si conoscono 2000 mutazioni: differenti varianti genetiche esprimono difetti funzionali diversi e quindi espressioni e gravità cliniche differenti. Ricerche scientifiche che hanno contribuito a decifrare i difetti causati dalle mutazioni hanno aperto prospettive per un trattamento diretto verso lo specifico difetto molecolare. 

COME SI PRATICA?

Il gene CFTR contiene le informazioni necessarie alla cellula per sintetizzare una proteina che funziona da "canale" per trasportare il cloro (e anche il bicarbonato) fuori dalle cellule epiteliali. Nella Fibrosi Cistica, la mancata fuoruscita del cloro dalle cellule porta ad un riassorbimento di acqua e sodio che disidrata il liquido extracellulare rendendo le secrezioni più dense ostacolando così il flusso di fluidi in tutte le strutture tubulari dell'organismo.  

La ricerca ha individuato farmaci in grado di correggere specifici tipi di malfunzionamento della proteina prodotti dal gene CFTR mutato. Oggi abbiamo a disposizione 3 modulatori del gene CFTR: il primo, Ivacaftor (potenziatore), attivo nei pazienti con mutazione di "gating" che producono una proteina CFTR capace di raggiungere la superficie delle cellule ma il canale rimane chiuso al passaggio ionico. L'ivacaftor aiuta il canale ad aprirsi e far passare gli ioni cloro e l'acqua necessari ad idratare la superficie delle vie respiratorie (anche del pancreas, fegato, intestino). La ottima funzionalità dell'ivacaftor è dimostrata dal test del sudore che diventa negativo (vale a dire normale). In Italia, solo il 2,5% dei pazienti è portatore di mutazione di "gating" ed utilizza il farmaco una volta compiuta l'età di 2 anni. 

Il secondo modulatore, un'associazione di Lumacaftor (correttore) ad Ivacaftor, è indicata nei pazienti con 2 mutazioni F508del: aiuta la proteina a raggiungere la superficie delle cellule epiteliali, a formare il canale del cloro e a renderlo funzionante. Ha dimostrato di ridurre significativamente le riacutizzazioni infettive polmonari. La mutazione F508del è la più frequente a livello mondiale (60% dei pazienti con FC) ma in Italia i pazienti FC con due mutazioni F508del sono appena il 25%. 

Terzo modulatore Tezacaftor/ivacaftor, è un'associazione simile alla precedente con efficacia simile ma con maggiore tollerabilità. Non ancora approvato in Italia, approvato dalla FDA in pazienti omozigoti F508del ed ulteriori 26 mutazioni non F508del. 

Questi farmaci vanno assunti per bocca contemporaneamente a cibi ad alto contenuto di grassi. 

POSSONO ESSERCI COMPLICANZE ?

Ogni farmaco può avere effetti collaterali pazienti-specifici (farmacogenomica). E' fondamentale il controllo continuo, in tutto il mondo, ogni volta che sono introdotte nuove molecole terapeutiche. Nei pazienti con FC molta attenzione è rivolta al controllo epatico poiché sono pazienti in cui spesso è presente una sofferenza epatica (epatopatia) correlata al CFTR e sappiamo che le nuove molecole sono metabolizzate dagli stessi citocromi epatici necessari al metabolismo di altri farmaci. Tutte le agenzie regolatorie consigliano la sospensione dei modulatori in caso di aumento delle transaminasi oltre 5 volte rispetto ai limiti fisiologici.

OCCORRONO CONTROLLI?

Tutti i pazienti FC in trattamento con i modulatori sono controllati mensilmente e i risultati dei controlli vengono raccolti dal registro AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la verifica della efficacia clinica e per rilevare la comparsa di eventuali complicanze. La nuova medicina personalizzata ha dimostrato l'utilità di migliorare la funzione del gene CFTR, la qualità e la durata della vita dei pazienti affetti da FC. I modulatori però non possono essere considerati la cura definitiva della FC in quanto il difetto genetico di base permane, motivo per cui nessun paziente può interrompere la restante terapia di prevenzione e cura delle complicanze. 


a cura di: Prof.ssa Vincenzina Lucidi
in collaborazione con:
Bambino Gesù Istituto per la Salute