La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica causata da mutazioni del gene CFTR. Tale gene contiene le informazioni necessarie alla cellula per produrre una proteina che funziona da canale per trasportare il cloro (e anche il bicarbonato) fuori dalle cellule.

Nella fibrosi cistica, la mancata fuoruscita del cloro dalle cellule porta a un riassorbimento di acqua e sodio che disidrata i liquidi all'esterno delle cellule rendendo le secrezioni più dense e ostacolando così il flusso dei liquidi in numerosi organi come il polmone e il pancreas.

La scoperta del gene CFTR, risalente al 1989 suscitò enorme clamore in considerazione della possibilità di una futura terapia genica. La ricerca in tale senso però non ha mai mostrato risultati soddisfacenti per oltre venti anni.

Nel 2012, infine la scoperta dell’ivacaftor, molecola capace di potenziare il funzionamento della proteina canale CFTR, primo modulatore del gene CFTR, rappresenta il primo grande traguardo conseguente alla scoperta del gene e apripista lungo la strada della ricerca sui modulatori di CFTR.

Inizia dunque l’era della terapia personalizzata, nuovo modello di terapia che ha la possibilità di correggere la funzionalità della proteina CFTR difettosa.

Essendo moltissime le mutazioni che possono causare la malattia fibrosi cistica, la terapia personalizzata deve necessariamente ricorrere a molecole personalizzate, in grado di correggere le specifiche anomalie geniche presenti nel singolo paziente.

Negli ultimi decenni abbiamo assistito al miglioramento della sopravvivenza dei pazienti, merito di:

• Diagnosi e cure più precoci (screening neonatale);
• Supporto nutrizionale anche invasivo, vale a dire per mezzo di soluzioni nutritive somministrate con sondino-nasogastrico o iniettate per via endovenosa;
• Cure farmacologiche;
• Trattamenti fisioterapici per le infezioni polmonari;
• Controlli multispecialistici in Centri altamente specializzati, in grado di sorvegliare e intervenire sulla progressione della malattia.

Nel 1960 il paziente con Fibrosi Cistica non superava la prima decade di vita, oggi si stima che la maggioranza dei bambini affetti raggiungerà la quinta decade di vita. Tuttavia l'aumento della sopravvivenza si accompagna a nuove sfide e nuove complicanze, in particolare infettive (soprattutto da funghi), metaboliche e tumorali.

Queste complicanze hanno un effetto negativo sulla qualità della vita, sul peso psicologico e sui costi della terapia. Da pochi anni anche per la fibrosi cistica (FC) è stato possibile realizzare una terapia farmacologica che agisce sulla causa di malattia e non solo sulle complicanze che la malattia esprime (malnutrizione, bronchiti e broncopolmoniti frequenti, ecc.).

La ricerca ha individuato molecole (farmaci) in grado di correggere specifici tipi di malfunzionamento della proteina prodotti dal gene CFTR mutato.

Oggi abbiamo a disposizione 3 modulatori del gene CFTR:

• Il primo modulatore, Ivacaftor (potenziatore) è efficace nei pazienti con mutazioni cosiddette di "gating", vale a dire che producono una proteina CFTR capace di raggiungere la superficie delle cellule ma incapace di funzionare per permettere il normale flusso di cloro attraverso il canale.
  La somministrazione di Ivacaftor aiuta il canale ad aprirsi e a far passare gli ioni cloro e l'acqua necessari a idratare la superficie delle vie respiratorie (anche del pancreas, del fegato e dell'intestino).
  L'ottima funzionalità dell'Ivacaftor è dimostrata dal test del sudore che diventa negativo (vale a dire normale). In Italia, solo il 7% dei pazienti è portatore di mutazione di "gating" e utilizza il farmaco a partire dai 4 mesi di vita;
• Il secondo modulatore, è costituito da un'associazione di Lumacaftor (correttore) e Ivacaftor (potenziatore), ed è indicato nei pazienti con 2 mutazioni F508del, vale a dire con la stessa mutazione F508del sia del gene ereditato dal padre che del gene ereditato dalla madre.Questo secondo modulatore aiuta la proteina a raggiungere la superficie delle cellule epiteliali, a formare il canale del cloro e a renderlo funzionante.
  Ha dimostrato di ridurre significativamente le riacutizzazioni infettive polmonari. In Italia il farmaco è prescrivibile dal compimento di 1 anno di vita;
• Il terzo modulatore Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi), è un'associazione simile alla precedente con efficacia simile ma con maggiore tollerabilità. Il Symkevi, farmaco ancora in fase di approvazione AIFA in Italia è già stato approvato dalla FDA e dall'EMA in pazienti con doppia mutazione F508del o mutazione F508del associata ad altre ulteriori 26 mutazioni definite "residual function" ed è prescrivibile dai 6 anni di vita;
• Ad Agosto 2020, l'EMA ha approvato un nuovo farmaco costituito da una combinazione di tre molecole: due correttori (Elexacaftor e Tezacaftor) e il potenziatore (Ivacaftor) per il trattamento della mutazione CFTR più diffusa al mondo (F508del). Questo nuovo farmaco ha la potenzialità di funzionare efficacemente anche sulle persone portatrici di una singola copia della mutazione F508del, raggiungendo dunque il 70-90% dei pazienti. Al momento è prescrivibile dall’età di 6 anni.

Ogni farmaco può avere alcuni effetti collaterali che si manifestano soltanto in pochi pazienti.
Questa disparità di reazione avversa è determinata dall'interazione tra un determinato farmaco e la costituzione genetica del paziente.

È fondamentale la sorveglianza continua, in tutto il mondo, ogni volta che si commercializzano nuove molecole terapeutiche.

Nei pazienti con fibrosi cistica molta attenzione è rivolta al controllo della funzionalità del fegato poiché sono pazienti in cui è spesso presente una sofferenza epatica (epatopatia) causata dalle alterazioni del gene CFTR.

Sappiamo che le nuove molecole sono metabolizzate dagli stessi meccanismi epatici (citocromi) necessari al metabolismo di altri farmaci.

Tutti i pazienti con fibrosi cistica in trattamento con i modulatori sono controllati periodicamente e i risultati dei controlli vengono raccolti dal registro AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la verifica dell'efficacia clinica e per rilevare la comparsa di eventuali complicanze.

La nuova medicina personalizzata ha dimostrato l'utilità di correggere la funzione del gene CFTR per migliorare la qualità e la durata della vita dei pazienti affetti da fibrosi cistica.

I modulatori però non possono essere considerati la cura definitiva della fibrosi cistica in quanto il difetto genetico di base permane, motivo per cui nessun paziente può interrompere la restante terapia che ha lo scopo di prevenire e di curare le complicanze.