Fibrosi Cistica: la terapia personalizzata

I farmaci innovativi capaci di correggere la funzionalità della proteina alterata che causa la Fibrosi Cistica
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23 giugno 2020

CHE COS'È
La Fibrosi Cistica è una malattia genetica causata da errori (mutazioni) del gene CFTR. Il gene responsabile della malattia (CFTR) è stato individuato nel 1989 e si conoscono oggi all'incirca 2000 mutazioni: differenti mutazioni causano difetti funzionali diversi e quindi sintomi almeno in parte differenti e di differente gravità.
Ricerche scientifiche che hanno contribuito a decifrare i difetti causati dalle mutazioni hanno aperto prospettive per un trattamento diretto verso lo specifico difetto molecolare.
La "terapia personalizzata" è un nuovo tipo di terapia che ha l'obiettivo di correggere la funzionalità della proteina CFTR difettosa prodotta seguendo le istruzioni anomale del gene CFTR mutato.
Essendo moltissime le mutazioni che possono causare la fibrosi cistica, la "terapia personalizzata" deve necessariamente trovare rimedi "personalizzati", vale a dire in grado di correggere l'anomalia provocata da quella particolare mutazione che ha colpito il gene CFTR di ogni singolo paziente.
L'obiettivo è ulteriormente complicato dal fatto che la Fibrosi Cistica è una malattia autosomico recessiva: ogni bambino affetto da fibrosi cistica deve necessariamente aver ereditato due copie mutate del gene CFTR, una dal padre e l'altra dalla madre. E naturalmente si tratta molto spesso di due mutazioni differenti.
Per la Fibrosi Cistica (FC) è la prima opportunità di una terapia farmacologica che agisce sulla causa di malattia e non solo sulle complicanze. Negli ultimi decenni abbiamo assistito al miglioramento della sopravvivenza dei pazienti, merito di diagnosi e trattamenti più precoci (screening neonatale), supporto nutrizionale anche invasivo, trattamenti farmacologici e fisioterapici per le infezioni polmonari, controllo multispecialistico in centri altamente specializzati, in grado di sorvegliare ed intervenire sulla progressione della malattia.
Nel 1960 il paziente con Fibrosi Cistica non superava la prima decade di vita. Oggi la mediana di sopravvivenza può raggiungere la quarta o quinta decade ma la malattia ha ancora una prognosi infausta.
L'aumento della sopravvivenza ha sviluppato nuove complicanze, in particolare infettive (soprattutto da funghi), metaboliche e tumorali. Queste complicanze hanno un effetto negativo sulla qualità della vita, sul peso psicologico e sui costi della terapia.

COME SI ESEGUE
Il gene CFTR contiene le informazioni necessarie alla cellula per sintetizzare una proteina che funziona da "canale" per trasportare il cloro (e anche il bicarbonato) fuori dalle cellule epiteliali.
Nella Fibrosi Cistica, la mancata fuoriuscita del cloro dalle cellule porta ad un riassorbimento di acqua e sodio che disidrata i liquidi all'esterno delle cellule rendendo le secrezioni più dense e ostacolando così il flusso di fluidi in tutte le strutture tubulari dell'organismo.
La ricerca ha individuato farmaci in grado di correggere specifici tipi di malfunzionamento della proteina prodotti dal gene CFTR mutato.
Oggi abbiamo a disposizione 3 modulatori del gene CFTR: il primo, Ivacaftor (potenziatore) è efficace nei pazienti con mutazioni cosiddette di "gating", vale a dire che producono una proteina CFTR capace di raggiungere la superficie delle cellule ma incapace di permettere il normale passaggio di cloro attraverso il canale.
L'Ivacaftor aiuta il canale ad aprirsi e far passare gli ioni cloro e l'acqua necessari ad idratare la superficie delle vie respiratorie (anche del pancreas, del fegato e dell'intestino). L'ottima funzionalità dell'ivacaftor è dimostrata dal test del sudore che diventa negativo (vale a dire normale). In Italia, solo il 2,5% dei pazienti è portatore di mutazione di "gating" ed utilizza il farmaco una volta compiuta l'età di 2 anni.
Il secondo modulatore, un'associazione di Lumacaftor (correttore) e Ivacaftor, è indicata nei pazienti con 2 mutazioni F508del, vale a dire con la stessa mutazione F508del sia del gene ereditato dal padre che del gene ereditato dalla madre. Aiuta la proteina a raggiungere la superficie delle cellule epiteliali, a formare il canale del cloro e a renderlo funzionante.
Ha dimostrato di ridurre significativamente le riacutizzazioni infettive polmonari. La mutazione F508del è la più frequente a livello mondiale (60% dei pazienti con FC) ma in Italia i pazienti FC con due mutazioni F508del sono soltanto il 25% (1 su 4).
Il terzo modulatore Tezacaftor/Ivacaftor (Symkevi), è un'associazione simile alla precedente con efficacia simile ma con maggiore tollerabilità. Il Symkevi farmaco in  fase di approvazione AIFA  in Italia, già approvato dalla FDA e dall'EMA in pazienti con la stessa mutazione F508del sia del gene ereditato dal padre che del gene ereditato dalla madre  e nei pazienti che hanno ereditato la mutazione F508del da uno dei genitori mentre, dall'altro genitore, hanno ereditato una di ulteriori 26 mutazioni definite "residual function", vale a dire mutazioni che consentono una parziale, residua funzionalità della proteina CFTR.
Ad Ottobre 2019 l'FDA (Food and Drug Administration) ha approvato un nuovo farmaco denominato Trikafta, costituito da una combinazione di tre molecole: due correttori (Elexacaftor e Tezacaftor) e il potenziatore (Ivacaftor) per il trattamento della mutazione CFTR più diffusa al mondo (F508del).
Ad oggi l'approvazione della FDA in America riguarda pazienti con fibrosi cisticadi età superiore ai 12 anni. I risultati clinici sono stati molto incoraggianti con un aumento significativo della funzione polmonare di oltre 10 punti percentuali rispetto al confronto con il Symkevi.
Il Trikafta sarà utilizzato anche per gli eterozigoti composti F508del, cioè soggetti con una sola copia di F508del ed un'altra mutazione (mutazioni con funzione minima), con risultati clinici ancora più incoraggianti. Il Trikafta in Europa non è stato ancora approvato. Ciò nonostante si è andata accumulando una esperienza ragguardevole grazie  all'uso compassionevole

POSSONO ESSERCI COMPLICANZE
Ogni farmaco può avere alcuni effetti collaterali che si manifestano soltanto in alcuni pazienti ma non in altri. Si tratta dell'effetto della cosiddetta farmacogenomica, vale a dire dei rapporti tra un determinato farmaco e la costituzione genica del paziente.
È fondamentale il controllo continuo, in tutto il mondo, ogni volta che sono introdotte nuove molecole terapeutiche.
Nei pazienti con Fibrosi Cistica molta attenzione è rivolta al controllo della funzionalità del fegato poiché sono pazienti in cui è spesso presente una sofferenza epatica (epatopatia) causata dalle alterazioni del gene CFTR.
Sappiamo che le nuove molecole sono metabolizzate dagli stessi meccanismi epatici (citocromi) necessari al metabolismo di altri farmaci. Tutte le agenzie regolatorie FDA,EMA) consigliano la sospensione dei modulatori in caso di aumento delle transaminasi oltre 5 volte rispetto ai limiti normali.

OCCORRONO CONTROLLI
Tutti i pazienti con Fibrosi Cistica in trattamento con i modulatori sono controllati mensilmente e i risultati dei controlli vengono raccolti dal registro AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la verifica della efficacia clinica e per rilevare la comparsa di eventuali complicanze.
La nuova medicina personalizzata ha dimostrato l'utilità di correggere la funzione del gene CFTR per migliorare la qualità e la durata della vita dei pazienti affetti da Fibrosi Cistica.
I modulatori però non possono essere considerati la cura definitiva della Fibrosi Cistica in quanto il difetto genetico di base permane, motivo per cui nessun paziente può interrompere la restante terapia di prevenzione e cura delle complicanze.


a cura di: Vincenzina Lucidi
Unità Operativa di Fibrosi Cistica

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