Leucodistrofie

Malattie rare. Sono causate dall'alterazione di specifici geni. Possono essere diagnosticate con la risonanza magnetica nucleare
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13 novembre 2019


CHE COSA SONO

Le leucodistrofie sono un gruppo di malattie rare su base genetica che provocano la degenerazione di alcune delle cellule presenti nel cervello (i neuroni). Colpiscono prevalentemente la sostanza bianca, vale a dire la zona localizzata subito al di sotto della corteccia cerebrale. La sostanza bianca contiene i fasci di fibre nervose (sia ascendenti sia discendenti) che uniscono il cervello al midollo spinale. Nelle leucodistrofie è presente una alterazione della mielina, la guaina isolante che riveste i "prolungamenti" (gli assoni) dei neuroni del sistema nervoso. È la mielina che consente all'impulso nervoso di viaggiare velocemente lungo l'assone.
La mielina è prodotta da cellule chiamate oligodendrociti ed è costituita prevalentemente da grassi e proteine. Esistono poi altre cellule all'interno del sistema nervoso, quali astrociti e microglia, che contribuiscono alla corretta formazione e al mantenimento della mielina.
Il termine leucodistrofie identifica esclusivamente le malattie in cui l'interessamento della sostanza bianca cerebrale è determinato geneticamente e non è dovuto a un danno che si è verificato prima o dopo la nascita. In questo caso si preferisce il termine generico di leucoencefalopatia. Le leucodistrofie rimangono un gruppo di malattie rare, molte delle quali identificate in pochi casi sporadici o familiari. Se ne riconoscono numerose forme. 

QUALI SONO LE CAUSE

Le leucodistrofie sono malattie causate da alterazioni (mutazioni) di specifici geni. Questi geni e le loro alterazioni vengono trasmessi dai genitori al figlio con tre possibili modalità: 

- Autosomico dominante: la leucodistrofia si verifica quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni che contengono le informazioni necessarie per produrre una delle proteine coinvolte nella produzione della mielina o nel suo mantenimento. È presente una copia normale del gene che tuttavia non è sufficiente per ricostruire il messaggio che è stato alterato dal gene mutato. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni che possono causare la leucodistrofia – e che di conseguenza ha lui stesso la leucodistrofia - ha un rischio del 50%, a ogni concepimento, di avere un figlio con leucodistrofia;
- Autosomico recessivo: entrambi i geni, sia quello di origine materna sia quello di origine paterna sono alterati nei bambini con leucodistrofia. I genitori sono portatori di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale) e non sono malati ma rischiano a ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio con leucodistrofia;
- X-recessivo: le femmine hanno due copie del cromosoma X (XX) mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (XY). I geni alterati che appartengono al cromosoma X provocano la malattia soltanto nei maschi, mentre nelle femmine il gene normale situato sull'altro cromosoma X supplisce alla alterazione del gene situato sull'altro cromosoma X. Ne segue che la malattia colpisce solo i maschi mentre le femmine – a partire dalla madre - sono portatrici sane: ogni figlio maschio avrà il 50% di probabilità di ereditare il cromosoma X con il gene alterato e di diventare così malato. Ogni figlia femmina avrà il 50% di probabilità di diventare portatrice sana. Meno frequentemente anche le donne possono manifestare segni e sintomi della malattia, a causa di complessi meccanismi genetici. 

Il difetto genetico si traduce in una alterazione di una specifica proteina che è coinvolta nel corretto funzionamento delle cellule che garantiscono l'adeguata formazione e il mantenimento della mielina.
In base ai sintomi clinici e al difetto genetico, si riconoscono numerose forme di leucodistrofia, tra cui alcune delle più note sono:

- Adrenoleucodistrofia correlata al cromosoma X;
- Leucodistrofia metacromatica;
- Malattia di Alexander;
- Malattia di Canavan;
- Malattia di Krabbé;
- Malattia di Pelizaeus-Merzbacher;
- Sindrome CACH o Atassia Infantile con Ipomielinizzazione del Sistema Nervoso Centrale denominata anche "Sindrome della sostanza bianca evanescente";
- Sindrome di Aicardi-Goutières;
- Xantomatosi cerebrotendinea.

QUALI SONO I SINTOMI
Le leucodistrofie si manifestano di solito con una compromissione del movimento (motorio), in genere con ipotonia (ossia riduzione del tono muscolare) che compare nei primi mesi di vita (periodo neonatale o infantile). Nel tempo si assiste a una progressione in spasticità (ossia dalla riduzione si passa a un incremento del tono muscolare) e atassia (ossia alterazione dell'equilibrio e della coordinazione dei movimenti). Altre forme di leucodistrofia compaiono negli anni successivi, dopo un periodo di pieno benessere. Può essere presente un'ampia varietà di manifestazioni neurologiche, tra cui disturbi del movimento, crisi epilettiche, ritardo mentale più o meno grave o regressione progressiva delle attività mentali e motorie. In alcune forme, oltre alla sostanza bianca del sistema nervoso centrale, può venire coinvolto il sistema nervoso periferico (neuropatia periferica). Esistono anche alcune forme in cui i segni e i sintomi della malattia compaiono in età giovanile o adulta. 

COME SI FA LA DIAGNOSI
Effettuare una corretta diagnosi di leucodistrofia può essere talvolta complicato e quindi portare a un ritardo diagnostico. L'esame principale per la diagnosi è la risonanza magnetica nucleare (RM). Questo esame permette inoltre di studiare le caratteristiche del danno che ha coinvolto la sostanza bianca del cervello. Questo ci permette di distinguere due grandi gruppi di leucodistrofie: 

- Forme ipomielinizzanti, ossia caratterizzate da una ridotta formazione della mielina;
- Forme demielinizzanti e vacuolari in cui la mielina formata non è in grado di mantenersi integra e vaincontro a un processo degenerativo.

Esistono inoltre una serie di esami strumentali che possono essere richiesti dallo specialista. Uno studio neurofisiologico della velocità di conduzione e dei potenziali evocati è molto utile per confermare se le vie nervose sono compromesse e non sono in grado di trasmettere adeguatamente gli impulsi elettrici. Alcuni esami del sangue permettono di dosare determinati enzimi lisosomiali e acidi grassi a catena molto lunga. Questo dosaggio può essere molto utile per precisare la diagnosi. Una volta acquisiti i dati clinico-strumentali, attualmente l'indagine genetico-molecolare di scelta è il sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) attraverso un pannello di geni dedicato alle leucodistrofie. 

COME SI CURANO
Al momento solo poche forme di leucodistrofia hanno un trattamento capace di agire sui meccanismi che causano i sintomi della malattia. In particolar modo, il trapianto di cellule staminali emopoietiche è stato attuato per alcune leucodistrofie demielinizzanti (come la Malattia di Krabbe, la Leucodistrofia Metacromatica, la Adrenoleucodistrofia X-recessiva) con risultati talvolta soddisfacenti e altre volte assai meno. In linea di massima si può affermare che l'efficacia è maggiore se il trapianto di cellule staminali emopoietiche viene effettuato prima che compaiano le manifestazioni cliniche o quando l'interessamento della sostanza bianca appare meno grave alla risonanza magnetica (RM).
Nella comunità scientifica internazionale è grande l'interesse nei confronti di nuove terapie per le leucodistrofie. Per alcune di queste forme sono in corso studi clinici di terapia genica (ad esempio la Adrenoleucodistrofia correlata al cromosoma X-) ed è prevedibile che nei prossimi anni la terapia genica venga applicata a più forme di leucodistrofia. In poche leucodistrofie (come la Xantomatosi cerebro-tendinea) sono in uso trattamenti farmacologici specifici.
Infine per la maggior parte delle leucodistrofie il trattamento rimane puramente sintomatico. Per ridurre la spasticità possono essere necessari farmaci per via orale, iniettiva o l'iniezione intramuscolare di tossina botulinica nei muscoli coinvolti dalla spasticità. L'eventuale presenza di epilessia o disturbi del movimento (distonia, corea) può richiedere il ricorso a farmaci idonei. Ai pazienti con leucodistrofia sono consigliate visite specialistiche di controllo una o due volte l'anno al fine di sorvegliare sulla progressione e sulla eventuale comparsa di complicanze.

ULTERIORI INFORMAZIONI UTILI
In Europa è attiva la European Leukodystrophy Association (https://ela-asso.com/en/), un'associazione di pazienti e medici ed altre figure professionali sanitarie specialisti nella diagnosi e cura delle leucodistrofie, e di cui esiste anche una sezione Italiana.

CODICE ESENZIONE

- Adrenoleucodistrofia correlata al cromosoma X: Codice RCG084
- Leucodistrofia metacromatica: Codice RFG010
- Malattia di Alexander: Codice RFG010
- Malattia di Canavan: Codice RFG010
- Malattia di Krabbé: Codice RFG010
- Malattia di Pelizaeus-Merzbacher: Codice RFG010
- Sindrome CACH: Codice RFG010
Sinonimi: Atassia Infantile con Ipomielinizzazione del Sistema Nervoso Centrale, "Sindrome della sostanza bianca evanescente"
- Sindrome di Aicardi-Goutières: Codice RFG010
- Xantomatosi cerebrotendinea: Codice RCG072
Sinonimi: Deficit di sterolo 27-idrossilasi


a cura di: Francesco Nicita, Daria Diodato, Enrico Bertini
Unità Operativa di Patologia Metabolica
In collaborazione con: