Malattia di Charcot-Marie-Tooth

È causata da mutazioni di alcuni geni coinvolti nella struttura e nel corretto funzionamento dei nervi periferici. Il trattamento principale è di tipo riabilitativo
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06 dicembre 2019


CHE COS'È
Per malattia di Charcot-Marie-Tooth si intende un gruppo di neuropatie, ovvero malattie che danneggiano i nervi periferici e che sono determinate da alterazioni dei geni. Deve il suo nome ai tre medici che per primi la descrissero nel 1886: Jean-Martin Charcot, Pierre Marie, e Howard Henry Tooth.
Il sistema nervoso periferico comprende tutte le fibre nervose e i gangli (agglomerati di corpi cellulari) che collegano l'encefalo e il midollo spinale (sistema nervoso centrale) con la periferia del corpo.
Le fibre nervose sono costituite da gruppi di assoni, ovvero i prolungamenti del corpo cellulare dei neuroni (le cellule che producono e scambiano i segnali nervosi), e trasportano informazioni da o verso il sistema nervoso centrale.
Gli assoni dei nervi periferici sono ricoperti da mielina, struttura fondamentale per la trasmissione dell'impulso nervoso e per proteggere gli assoni.
I nervi si suddividono in:

- Motori o efferenti che trasportano gli impulsi dal sistema nervoso centrale ai muscoli o agli organi interni;
- Sensoriali o afferenti che portano informazioni provenienti dalla periferia verso il sistema nervoso centrale.

QUALI SONO LE CAUSE
La malattia di Charcot-Marie-Tooth può essere causata da alterazioni (mutazioni) di molti geni coinvolti nella struttura e nel corretto funzionamento del nervo periferico.
Può essere trasmessa dai genitori al figlio con tre possibili modalità:

- Autosomico dominante: ovvero la malattia si verifica quando è alterata (mutata) una sola copia del gene responsabile. Tale condizione può verificarsi durante il concepimento o più frequentemente, nel caso della malattia di Charcot-Marie-Tooth, essere ereditata da uno dei due genitori;
- Autosomico recessivo: ovvero la malattia si verifica quando entrambe le copie del gene, sia quella di origine materna sia quella di origine paterna, sono alterate. I genitori sono portatori sani di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale);
- X-recessivo: le femmine hanno due copie del cromosoma X (XX) mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (XY). Mutazioni in specifici geni che si trovano sul cromosoma X provocano generalmente la malattia soltanto nei maschi, mentre le femmine risultano portatrici. Meno frequentemente anche le donne possono manifestare segni e sintomi della malattia, a causa di complessi meccanismi genetici.

Ad oggi sono noti più di 100 geni responsabili della malattia di Charcot-Marie-Tooth. La forma più frequente, trasmessa con modalità autosomica dominante e detta CMT1A, è responsabile di più del 60% delle forme di malattia di Charcot-Marie-Tooth, è causata da un'alterazione (duplicazione) nel cromosoma 17 che comprende il gene PMP22, che contiene le informazioni necessarie per produrre una proteina molto importante nella formazione e nella struttura della mielina che avvolge i nervi periferici.

QUALI SONO I SINTOMI
Il quadro clinico classico della malattia di Charcot-Marie-Tooth consiste generalmente in una neuropatia sensitivo-motoria, ovvero che coinvolge sia i nervi che trasportano lo stimolo sensitivo sia quelli che trasportano l'impulso motorio ai muscoli.
Tale neuropatia sensitivo-motoria è caratterizzata da:

- Debolezza della muscolatura distale (a partenza generalmente dai muscoli delle mani e dei piedi);
- Disturbi della sensibilità;
- Elevata frequenza di una deformità del piede nota come "piede cavo".

Nella maggior parte dei pazienti con quadro clinico classico i sintomi si presentano nel primo o nel secondo decennio di vita ed hanno un andamento lentamente progressivo nel tempo. Alcuni sottotipi genetici come la CMT2A, che è causato da mutazioni del gene MFN2, possono presentarsi nell'infanzia o nella prima infanzia con sintomi più gravi rispetto a quelli della classica malattia di Charcot-Marie-Tooth. I pazienti colpiti da questi sottotipi, diventano non ambulanti entro il terzo decennio della vita.
In diverse forme di malattia di Charcot-Marie-Tooth il quadro clinico può essere caratterizzato, oltre che dalla neuropatia periferica, da coinvolgimento del sistema nervoso centrale, con segni di decadimento cognitivo, disturbo del comportamento o difficoltà di equilibrio, compromissione della vista e/o dell'udito, compromissione della funzione renale.  

COME SI FA LA DIAGNOSI
Il sospetto diagnostico di malattia di Charcot-Marie-Tooth viene da un'attenta raccolta della storia clinica e da una visita altrettanto accurata. L'esame principale per una corretta diagnosi è l'Elettroneurografia. Tale esame consente di misurare la velocità con cui l'impulso nervoso, che viene trasmesso dai neuroni ai muscoli, viaggia lungo i nervi periferici. L'elettroneurografia permette di dividere la malattia di Charcot-Marie-Tooth in tre gruppi:

1) CMT1, in cui la velocità di conduzione nervosa lungo i nervi che trasportano l'impulso motorio agli arti superiori è inferiore a 38 metri al secondo;
2) CMT2, in cui la malattia colpisce prevalentemente l'assone, con velocità di conduzione superiore a 38 metri al secondo;
3) CMT intermedia, in cui la velocità di conduzione dei nervi degli arti superiori è compresa tra 25 e 45 metri al secondo. 

Nel gruppo delle CMT2, che comprende per la maggior parte forme di neuropatia con coinvolgimento sia del sistema motorio che di quello sensitivo, sono comprese anche forme prevalentemente motorie (neuropatia motoria ereditaria o HMN) e forme prevalentemente sensitive (neuropatia sensitiva ereditaria o HSN). Una ulteriore sotto-classificazione di tutti i tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth si basa sul modello di ereditarietà e sulla causa genetica.
In conclusione, un approfondito esame clinico ed il dato dell'esame neurofisiologico sono gli strumenti essenziali per poter correttamente orientare la diagnosi che viene confermata dai test genetici.

COME SI CURA
Al momento non esiste una cura risolutiva per la malattia di Charcot-Marie-Tooth. Il trattamento principale è di tipo riabilitativo, indispensabile per la valutazione e gestione delle apparecchiature correttive (ortesi) che aiutano i pazienti nella deambulazione e negli altri aspetti della vita quotidiana. Il follow-up richiede l'integrazione di competenze multidisciplinari.
La maggior parte dei trial clinici sulla malattia di Charcot-Marie-Tooth non ha dato finora risultati incoraggianti.
Al momento è in corso un trial sperimentale su larga scala per valutare la sicurezza e tollerabilità a lungo termine di un composto volto a migliorare la struttura della mielina nei pazienti con CMT1A, che in studi preliminari sembra aver prodotto benefici nel ridurre la disabilità in questi pazienti.
Sono in atto diverse linee di ricerca su modelli cellulari in provetta e su modelli animali. La maggior parte di queste ricerche riguardano il ripristino di una corretta espressione della mielina nelle forme che sono causate principalmente da una progressiva scomparsa della mielina (demielinizzazione).
Studi con nucleotidi anti-senso e studi preliminari di terapia genica sono stati condotti su modelli animali e si spera che in breve possano essere trasferibili all'uomo.

CODICE ESENZIONE
Malattia di Charcot-Marie-Tooth: Codice RFG060
Sinonimi: Atrofia muscolare peroneale


a cura di: Daria Diodato, Enrico Bertini
Unità Operativa di Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative
In collaborazione con: