Malattia di Huntington

Malattia rara che causa una degenerazione delle cellule del sistema nervoso centrale. Può essere diagnosticata con un test genetico
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30 aprile 2020

CHE COS'È 
La malattia (o Corea) di Huntington è una malattia genetica rara che porta a una degenerazione progressiva delle cellule nervose.
È caratterizzata da disturbi del movimento, da alterazioni del pensiero (cognitive) e da disturbi psichiatrici che compaiono più spesso tra i 40 e i 50 anni ma che possono manifestarsi anche nel bambino o nell'adolescente.  

QUALI SONO LE CAUSE
La malattia di Huntington è causata da un'alterazione (mutazione) di un singolo gene, il gene HTT situato sul cromosoma numero 4, che contiene le informazioni necessarie per produrre una proteina, la huntingtina.
Questa proteina ha un ruolo importante per la sopravvivenza delle cellule del sistema nervoso centrale.
Le proteine sono formate da aminoacidi, piccole molecole messe l'una accanto all'altra in sequenza. Le informazioni per mettere gli aminoacidi l'uno accanto all'altro nella sequenza esatta sono contenute nel DNA della cellula, un polimero costituito da una sequenza di monomeri chiamati nucleotidi.
Possiamo paragonare il polimero a una collana di perle: ogni perla è un monomero, vale a dire un nucleotide. Il cosiddetto codice genetico è rappresentato da "triplette" di nucleotidi: ogni "tripletta" sta ad indicare uno dei 20 aminoacidi del nostro organismo.
Ad esempio, la tripletta TCG (Timina-Citosina-Guanina) sta ad indicare l'aminoacido Serina e la tripletta CAG (Citosina, Adenina, Guanina) indica l'aminoacido Glutamina.
L'insieme delle "triplette" che contengono le informazioni necessarie per costruire una proteina prende il nome di gene.
Le mutazioni del gene HTT che causano la corea di Huntington colpiscono un segmento particolare del gene, caratterizzato dalla ripetizione della "tripletta" CAG (Citosina-Adenina-Guanina) che, come abbiamo visto, sta ad indicare l'aminoacido Glutamina.
Infatti la proteina huntingtina è caratterizzata a sua volta da una lunga porzione costituita da una sequenza ininterrotta di molecole di Glutamina.
Normalmente, questa sequenza è costituita da 10-35 molecole di Glutamina che corrispondono, a livello del gene, a 10-35 ripetizioni della tripletta CAG.
La mutazione che porta alla Corea di Huntington fa sì che le ripetizioni di CAG aumentino di numero e superino le 35 per arrivare fino a 120.
I soggetti che hanno da 36 a 39 ripetizioni della "tripletta" CAG possono andare incontro alla malattia ma possono anche non manifestarla o manifestarla con sintomi molto lievi. Quelli che ne hanno 40 o più copie vanno sempre incontro alla malattia.
Quando le ripetizioni di CAG aumentano di numero, aumentano di numero anche le molecole di Glutamina che vanno a formare la huntingtina, la molecola si allunga e la cellula la taglia in frammenti più piccoli.
Proprio questi piccoli frammenti, accumulandosi nelle cellule del sistema nervoso centrale, i neuroni, ne alterano la normale funzione e, da ultimo, ne provocano la morte. È proprio questo il meccanismo che conduce alla corea di Huntington. La corea di Huntington viene ereditata con modalità autosomico dominante (figura 1).
È quindi presente una copia normale del gene mentre l'altra copia è mutata. Il termine "dominante" significa che l'alterazione di una sola delle due coppie di geni è sufficiente per provocare la malattia. Il gene alterato "domina" su quello normale.
Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni è lui stesso malato e, ad ogni gravidanza, ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.


Figura 1

COME SI MANIFESTA
Nella forma più tipica, il sintomo predominante è la corea. La corea è un termine che deriva dal greco χορεία (chorèia) attraverso il latino chorĕa o chorēa, che significa «danza corale». Infatti, la corea è definita come un disturbo del movimento caratterizzato da movimenti involontari anormali, molto rapidi e imprevedibili, che disturbano e impediscono il corretto movimento.
Si accompagna "irrequietezza" motoria, e il risultato, in generale, è un quadro di incoordinazione motoria.
Altri disturbi neurologici motori che possono essere presenti insieme alla corea, oppure essere predominanti rispetto alla stessa corea, sono:

- La distonia, un disturbo caratterizzato da movimenti torsionali o da posture anomale;
- La bradicinesia, vale a dire un rallentamento dei movimenti volontari con rigidità.

Altri sintomi neurologici, soprattutto in età adulta sono le crisi convulsive.
Fra i sintomi non-motori, si distinguono difficoltà nelle funzioni cognitive e disturbi psichiatrici. Fra le funzioni cognitive più colpite ci sono le funzioni esecutive che comprendono:

- Le capacità di pianificazione;
- La flessibilità cognitiva, vale a dire flessibilità nell'agire e nel pensare;
- L'acquisizione delle regole;
- L'inibizione a compiere azioni inappropriate;
- La memoria di lavoro.

Col progredire della malattia tendono a comparire deficit di memoria a breve e lungo termine. La disabilità cognitiva tende a peggiorare nel tempo, fino a portare a uno stato di demenza.
I disturbi psichiatrici possono comparire anche in forma lieve come sintomi iniziali di malattia, ma spesso non sono riconosciuti fino a quando la malattia non diventa conclamata. Fra i disturbi più frequenti ci sono il disturbo ossessivo-compulsivo, l'irritabilità, l'apatia, la depressione, e anche la psicosi.
Sono più frequenti alcune dipendenze, tra cui l'alcolismo, la ludopatia (dipendenza da gioco d'azzardo) e l'ipersessualità.
I pensieri e i tentativi di suicidio sono più frequenti nei soggetti con Corea di Huntington rispetto alla popolazione generale.
La Malattia di Huntington si manifesta in maniera variabile da soggetto a soggetto, anche all'interno dello stesso nucleo familiare. La malattia può manifestarsi a qualsiasi età, tuttavia i primi sintomi appaiono in media all'età di 40-50 anni.
La malattia ha una durata di circa 15-25 anni. Le cause più frequenti di morte sono le complicazioni cardiache (insufficienza cardiaca) e polmonari come la polmonite ab ingestis causata dall'inalazione di sostanze estranee come cibo o contenuto gastrico.

COME SI MANIFESTA NEL BAMBINO
Classicamente, la malattia di Huntington che compare prima dei 20 anni di età è stata sempre definita come forma giovanile, (JHD dall'inglese Juvenile Huntington Disease).
Oggi sappiamo che, anche se raramente, la malattia di Huntington può iniziare nel bambino o nell'adolescente con una vera forma giovanile, distinta dalla forma dell'adulto.
Le forme pediatriche o forme giovanili di corea di Huntington dipendono da ripetizioni particolarmente numerose delle "triplette" CAG che superano in solito le 80. In genere sono ereditate da un genitore malato di sesso maschile. Infatti le ripetizioni tendono a moltiplicarsi ulteriormente negli spermatozoi.
I sintomi possono essere molto diversi rispetto alla forma dell'adulto. Pertanto, la malattia è spesso difficile da riconoscere. Può iniziare con un ritardo dello sviluppo psicomotorio nei primi anni di vita ma anche in epoca prescolare o scolare. I disturbi più comunemente riferiti sono disturbi di apprendimento, di linguaggio, di coordinazione motoria con difficoltà nella deambulazione. La malattia evolve, purtroppo rapidamente, con sintomi dominati dalla distonia e dal rallentamento psicomotorio con gravi compromissioni delle abilità cognitive. 

COME SI FA LA DIAGNOSI
La diagnosi si fa partendo dal sospetto clinico, da una attenta raccolta della storia familiare, vista la particolare forma di ereditarietà, e da un'accurata valutazione neurologica.
La diagnosi va rafforzata da esami strumentali fra i quali la risonanza magnetica del cervello. Nella maggior parte dei casi, la risonanza magnetica (RM) mostra alterazioni caratteristiche in zone del cervello denominate gangli della base e in particolare nel putamen e nel caudato, da tutti e due i lati.
Il test genetico, che consiste in un semplice prelievo di sangue, permette di stabilire se un paziente è portatore della malattia. In una persona senza sintomi, l'età minima richiesta per il test genetico è di 18 anni.
Al momento del test genetico, in assenza di sintomi, non si può prevedere quando e come si manifesterà la malattia. Conoscere lo status di portatore è una decisione importante che va presa dopo aver consultato il neurologo, il genetista e dopo una valutazione psicologica fornita da centri altamente specializzati e qualificati.
Da Luglio 2019 è nato a Roma lo "Spazio Huntington", un'iniziativa promossa dalla Lega Italiana Ricerca Huntington (LIRH) in collaborazione con l'Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza /CSS-Mendel e la neurologia dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù per aiutare le famiglie colpite dalla malattia a riconoscere e comunicare il possibile rischio genetico ai più giovani.

COME SI CURA
Attualmente, la cura si base su un supporto sintomatico, ovvero terapie farmacologiche che migliorano i sintomi motori e non motori della malattia.
Non esiste una cura vera e propria delle cause che portano alla malattia di Huntington ma sono in corso studi clinici che coinvolgono adulti malati.
Al momento non sono disponibili sperimentazioni terapeutiche né per i bambini malati né per gli adulti pre-sintomatici, vale a dire quelle persone di età superiore a 18 anni cui è stata fatta diagnosi di corea di Huntington con i test genetici ma che non hanno ancora sviluppato la malattia.

CODICE ESENZIONE
Malattia di Huntington: Codice RF0080
Sinonimi: Corea di Huntington


a cura di: Alessandro Capuano, Federica Graziola
Unità operativa di Neurologia
Illustrazioni di: Sara Suraci
in collaborazione con: