Malattia di Von Willebrand

Malattia genetica che provoca emorragie lievi o moderate nella maggioranza dei casi. Raramente si rende necessaria una terapia aggressiva
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21 aprile 2020


CHE COS'È

La malattia di Von Willebrand (VWD) è una malattia emorragica ereditaria caratterizzata da un rallentamento della coagulazione del sangue che può provocare emorragie prolungate. La causa è un difetto del fattore di Von Willebrand (VWF), una proteina fondamentale per la formazione del coagulo. Inizialmente, il fattore di Von Willebrand promuove l'adesione delle piastrine alle pareti danneggiate del vaso sanguigno e successivamente fa da ponte tra una piastrina e l'altra, agendo come un collante e favorendo così la formazione del coagulo. Inoltre lega il fattore VIII della coagulazione, proteggendolo dalla degradazione da parte degli enzimi del plasma che frammentano le proteine (proteasi). Quando manca il fattore VIII si verifica l'emofilia A.
Il coagulo protegge il nostro organismo sigillando i vasi sanguigni danneggiati come un "tappo emostatico" e impedendo così ulteriori perdite di sangue. Se il fattore di Von Willebrand non funziona o è scarso, il coagulo si forma in maniera anormale e lenta. I soggetti che soffrono di malattia di Von Willebrand vanno incontro facilmente a lividi, sangue dal naso e ad emorragie prolungate in seguito a ferite anche lievi, ad interventi chirurgici e odontoiatrici.
La malattia viene classificata in tre gruppi principali, in base al deficit di fattore di Von Willebrand:

- Forma con difetto quantitativo parziale (tipo 1) che riguarda il 75% circa dei soggetti affetti da questa malattia;
- Forma con difetto quantitativo totale (tipo 3);
- Forma con un difetto qualitativo (tipo 2), vale a dire della funzione, a sua volta suddivisa in quattro sottotipi (2A, 2B, 2M, 2N).

La malattia di Von Willebrand colpisce circa 8 persone su 1000, sia maschi sia femmine, ed è probabilmente la malattia emorragica congenita più frequente.

QUALI SONO LE CAUSE
Il deficit di fattore di Von Willebrand è causato da alterazioni (mutazioni) del gene VWF situato sul cromosoma numero 12. Questo gene contiene le informazioni necessarie per produrre il fattore di Von Willebrand.
Le mutazioni del gene VWF che provocano una ridotta produzione di fattore di Von Willebrand causano la forma di tipo 1: i soggetti che ne soffrono hanno nel sangue quantità dal più al meno ridotte di fattore di Von Willebrand normale e generalmente soffrono quindi di una malattia di grado lieve o intermedio.
Le mutazioni che provocano alterazioni della funzione del fattore di Von Willebrand, provocano uno dei quattro sottotipi del tipo 2 di malattia di Von Willebrand. I sintomi del tipo 2 sono simili a quelli dei soggetti con il tipo 1.
Le mutazioni che provocano la produzione di un fattore di Von Willebrand totalmente non funzionale o che ne bloccano del tutto la produzione causano una forma di tipo 3. I soggetti che soffrono di questa forma hanno le emorragie più precoci e più gravi.
Nella maggior parte dei casi, le forme di tipo 1 e di tipo 2 vengono ereditate con modalità autosomico dominante (figura 1). I pazienti con questa forma di malattia di Von Willebrand hanno una copia normale del gene VWF mentre l'altra copia è mutata. Il termine "dominante" significa che l'alterazione di uno solo della coppia di geni è sufficiente per provocare la malattia: il gene alterato "domina" su quello normale. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni VWF è lui stesso malato e ad ogni gravidanza ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.


Figura 1

Le forme di tipo 3, alcuni casi di tipo 2 e una piccola frazione dei casi del tipo 1 sono ereditati come carattere autosomico recessivo (figura 2).


Figura 2

QUALI SONO I SINTOMI
L'età di comparsa dei sintomi è variabile, ed è più precoce nelle forme di tipo 3.
I sintomi comprendono il sanguinamento, di entità variabile, che può insorgere spontaneamente o durante l'impiego di procedure invasive. Le anomalie di sanguinamento sono di solito caratterizzate dalla comparsa frequente e anomala di lividi e di emorragie muco-cutanee come il sangue dal naso (epistassi) e la perdita abbondante di sangue con il flusso mestruale (menorragia). Sono frequenti anche le emorragie prolungate in seguito a ferite anche lievi, ad interventi chirurgici e odontoiatrici. Nelle forme più gravi possono comparire raccolte di sangue in conseguenza di traumi o contusioni (ematomi) e versamenti di sangue all'interno delle articolazioni (emartrosi).

COME SI FA LA DIAGNOSI
La diagnosi si basa sui test di laboratorio per il dosaggio del fattore di Von Willebrand e del fattore VIII, utilizzando saggi funzionali e immunologici. La sottoclassificazione della malattia di Von Willebrand richiede test molto specifici.
Il dosaggio del fattore di Von Willebrand consente in genere di distinguere la malattia di Von Willebrand dall'emofilia A. Tuttavia, questo test non permette di diagnosticare la malattia di Von Willebrand di tipo 2N, che richiede indagini più specifiche. Un altro aspetto da considerare nell'interpretazione dei risultati è che le persone con gruppo sanguigno 0 possono avere livelli del fattore di Von Willebrand leggermente più bassi della norma.
Una volta fatta la diagnosi, è indicato consigliare uno screening familiare per individuare altri membri affetti.

COME SI CURA
Il trattamento con la desmopressina è di solito efficace per la prevenzione e per la cura nei casi di sanguinamento anomalo nella malattia di Von Willebrand di tipo 1. Nei pazienti con la malattia di tipo 2, la risposta alla desmopressina è variabile e spesso è necessaria una terapia sostitutiva con il fattore di Von Willebrand purificato dal plasma umano. La desmopressina non è efficace nel trattamento dei pazienti con la forma di tipo 3, e pertanto queste persone necessitano di una terapia sostitutiva con il fattore di Von Willebrand umano purificato, associato al fattore VIII. È in fase di studio un concentrato di fattore di Von Willebrand ricombinante.
Nelle forme più gravi il trattamento può essere effettuato in profilassi, cioè con infusione del concentrato di fattore di Von Willebrand 2-3 volte a settimana.
Negli altri casi il trattamento può essere effettuato solo in caso di eventi a rischio emorragico (trattamento "on demand").
In caso di manifestazione emorragica lieve o a basso rischio possono essere utilizzati gli antifibrinolitici per uso locale, orale o endovena.


a cura di: Matteo Luciani
Unità Operativa di Oncoematologia
Illustrazioni di: Sara Suraci

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