La sindrome di Kostmann

La sindrome di Kostmann è un deficit congenito di granulociti neutrofili, cioè cellule appartenenti ai globuli bianchi. Si presenta generalmente durante l'infanzia e causa gravi e ricorrenti infezioni batteriche e fungine
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22 luglio 2019

Una foresta
CHE COS'È

La sindrome di Kostmann è un grave deficit congenito di granulociti neutrofili del sangue (neutropenia) che può causare gravi infezioni batteriche e mettere così in pericolo la vita dei pazienti.
I granulociti neutrofili fanno parte dei globuli bianchi e svolgono un ruolo particolarmente importante nella difesa dalle infezioni da batteri e da funghi. È una malattia rara, con frequenza inferiore ad 1 caso ogni milione di bambini.

QUALI SONO LE CAUSE
La sindrome di Kostmann è causata da alterazioni (mutazioni) del gene HAX1 (HCLS1-associated X1) che contiene le informazioni necessarie per produrre la proteina HAX-1. Le alterazioni di questa proteina causano morte prematura dei neutrofili, quindi basso numero di neutrofili nel sangue o neutropenia.
La malattia viene ereditata con modalità autosomico recessiva: entrambi i geni, sia quello di origine materna che quello di origine paterna sono alterati nei bambini con sindrome di Kostmann. I genitori sono portatori di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale) e non sono affetti dalla malattia ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio malato.

QUALI SONO I SINTOMI 
Si presenta generalmente durante l'infanzia, nella maggior parte dei casi nei primi mesi di vita, con gravi infezioni batteriche e fungine ricorrenti come infezioni dell'ombelico (onfaliti), ascessi dei tessuti molli e polmoniti. In alcuni casi le manifestazioni cliniche possono comparire più tardi sotto forma di infezioni gravi ed invasive. I pazienti possono presentare gengiviti ricorrenti e gravi periodontiti anche quando la terapia determina una normalizzazione del numero dei granulociti neutrofili. E' stata inoltre dimostrata una comparsa precoce di osteopenia ed osteoporosi in circa il 40% dei soggetti affetti.
Alcune mutazioni del gene HAX1 causano, oltre alla neutropenia, anche manifestazioni neurologiche come ritardo mentale ed epilessia.

COME SI FA LA DIAGNOSI
La sindrome di Kostmann può essere sospettata quando si riscontra ripetutamente un numero compreso tra 0 e 500 granulociti neutrofili/microlitro, in un paziente con sintomi di infezioni gravi o ripetute. Spesso alla neutropenia si associano una moderata anemia e un aumento del numero di piastrine (trombocitosi), un aumento della conta dei monociti, degli eosinofili e dei livelli di immunoglobuline. Sono assenti invece gli anticorpi anti-neutrofilo. Per confermare la diagnosi è necessaria l'analisi di mutazione del DNA per il gene HAX-1.
L'esame al microscopio dell'agoaspirato midollare dimostra un arresto della maturazione dei granulociti neutrofili. Le mutazioni del gene HAX1 predispongono allo sviluppo di sindromi mielodisplastiche e leucemie mieloidi acute, per cui è necessario per questi pazienti un attento controllo ematologico.

COME SI CURA
La profilassi con antibiotici e con antifungini è certamente utile per ridurre il rischio di infezioni fino al momento in cui si ottiene la normalizzazione del numero di neutrofili circolanti.
La somministrazione ogni giorno, con iniezione nel sottocute, di fattori di crescita ematopoietica come il G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) stimola la produzione di granulociti neutrofili da parte del midollo osseo e porta ad un aumento del numero di granulociti neutrofili nel sangue che si normalizza nel giro di 10-15 giorni. Tuttavia il 10% circa dei pazienti non risponde alla terapia con G-CSF. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è l'unico trattamento risolutivo.

QUAL E' LA PROGNOSI
Con l'avvento della terapia con G-CSF la prognosi e la qualità di vita sono migliorate notevolmente. Nonostante con la terapia si riescano ad ottenere normali conte periferiche di neutrofili, alcuni pazienti continuano a sviluppare infezioni. Questo suggerisce che nella sindrome di Kostmann non è alterato soltanto il numero ma anche la funzione dei granulociti neutrofili.
La sindrome di Kostmann va considerata una "sindrome preleucemica" dal momento che l'incidenza cumulativa di leucemia è pari al 25% dopo vent'anni di osservazione. Per tale ragione, laddove possibile, i pazienti affetti dovrebbero essere sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE).


a cura di: Giuseppe Palumbo 
Unità Operativa di Oncoematologia
In collaborazione con: