Sindrome di Marfan

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28 giugno 2018

CHE COS'È

La sindrome di Marfan (SM) è una forma che colpisce numerosi organi e sistemi e che interessa principalmente tessuto connettivo.

E' caratterizzata da:

- Coinvolgimento di più organi di grado variabile, in particolare del sistema cardiovascolare (interessamento dell'aorta, delle valvole cardiache o del muscolo cardiaco), muscolo-scheletrico e dell'occhio;

- Una frequenza stimata di 1-5/10.000;

- Ampia eterogeneità delle manifestazioni cliniche;

- Alta variabilità del quadro clinico anche nell'ambito dei componenti della stessa famiglia, con la stessa mutazione genica.

QUALI SONO LE CAUSE

E' una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante, quindi causata da mutazioni in eterozigosi (in singola copia) del gene malattia. Una persona affetta ha il 50% di probabilità di trasmettere la mutazione a un figlio a ogni gravidanza, indipendentemente dal sesso del nascituro. Nella maggioranza dei casi le mutazioni sono a carico del gene della fibrillina 1 (FBN1) e raramente dei geni TGFBR1 e TGFBR2.

QUALI SONO I SINTOMI

Sintomi oculari: 

- Spostamento del cristallino dell'occhio dalla sua normale posizione (Ectopia lentis);

- Miopia importante, precoce e progressiva;

- Meno frequente: distacco della retina, cataratta, glaucoma.

Caratteristiche fenotipiche (non in tutti i pazienti): 

Dolicocefalia (forma allungata e stretta del cranio), rime palpebrali rivolte verso il basso, enoftalmo (infossamento del globo oculare), retrognatia (spostamento all'indietro della mascella), ipoplasia malare (ridotto sviluppo dell'osso zigomatico), palato ogivale ed affollamento dentale.  

Manifestazioni neurologiche: 

Ectasia (dilatazione patologica) della dura madre (foglietto meningeo più esterno)

Sintomi cutanei: 

- Striature cutanee;

- Ernie inguinali;

- Anomalie della cicatrizzazione delle ferite.

Manifestazioni cardiovascolari:

- Dilatazione aortica, progressiva nella maggioranza dei casi; 

- Dilatazione del tronco dell'arteria polmonare (74%);

- Valvulopatia: mitralica progressiva e/o tricuspidalica;

- Cardiomiopatia.

Manifestazioni scheletriche:

Alta statura (rispetto al contesto familiare);

- Arti lunghi e snelli;

- Iperlassità legamentosa (lassità superiore alla norma dei legamenti);

- Dolicostenomelia (eccessiva lunghezza delle estremità);

- Anomalie dello sterno; 

- Deformità del retro-piede e piede piatto;

- Scoliosi o cifosi toracolombare.

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi della SM si basa sui segni clinici-strumentali, sulla storia familiare e, ove possibile, sula conferma molecolare. Tuttavia, a causa dell'estrema variabilità dei quadri clinici, la diagnosi può essere difficile. In particolar modo, quando l'insorgenza è precoce in età pediatrica o quando le manifestazioni cliniche non sono usuali. A supporto della diagnosi sono stati proposti dei criteri diagnostici internazionali (i criteri di Ghent) basati sui segni clinici principali e su quelli meno comuni. L'esame clinico richiede conoscenze specifiche nel campo delle malattie del connettivo e richiede una presa in carico multidisciplinare

Il riscontro di una mutazione del gene FBN1 permette di confermare la diagnosi di SM fino al 93% dei casi. La sensibilità dei test genetici molecolari di FBN1 è limitata per ragioni ancora sconosciute. Potrebbe essere spiegata da un'atipica localizzazione o da un atipico carattere delle mutazioni di FBN1 in alcuni individui (per esempio, ampie delezioni o mutazioni del promotore) oppure da una eterogeneità di locus. Grazie ai continui progressi della genetica molecolare la realizzazione di questa analisi è possibile in tempi ragionevoli tramite le tecniche di "Next Generation Sequencing" (NGS). Questa tecnica permette di identificare fino al 93% di individui con SM. Di solito si applica un'analisi simultanea di pannelli di geni coinvolti in patologie simili per evitare le lunghe attese e i costi eccessivi imposti dalle tecniche tradizionali. I casi familiari rappresentano il 75% dei pazienti con SM mentre si osserva in maniera sporadica nel restante 25%. 

COME SI CURA

La presa in carico ha l'obiettivo principale di limitare la progressione della patologia a livello multidisciplinare ed in particolare a livello cardiaco. La presa in carico a livello cardiologico di pazienti pediatrici con SM, richiede centri esperti nella patologia aortica ed in particolare nell'impiego della terapia farmacologica. Lo scopo principale è quello di limitare la dilatazione dell'aorta. Questo obiettivo potrebbe essere raggiunto mediante farmaci beta-bloccanti e/o sartanici e la condotta di specifiche precauzioni nello stile di vita di queste persone. Il monitoraggio periodico cardiaco e l'impiego dei farmaci, rallenta la progressione della patologia ed in particolare rallenta la comparsa di segni di dilatazione o dissezione aortica, che richiede l'intervento chirurgico. L'impiego della chirurgia ortopedica è consigliato per la correzione delle anomalie scheletriche solo dopo la presa in carico fisiatrica di questi pazienti. Le anomalie oculari possono richiedere procedure correttive specifiche (laserterapia o sostituzione del cristallino lussato). Il trattamento è comunque sintomatico

COME SI PREVIENE

La patologia è geneticamente determinata. Tuttavia la presa in carico multidisciplinare può prevenire la progressione della patologia e le complicanze.

QUAL È LA PROGNOSI

La prognosi della SM dipende dal grado di interessamento dell'aorta. Seguendo un follow-up regolare e un trattamento farmacologico adeguato, l'aspettativa di vita è oggi simile a quella della popolazione generale


a cura di: Anwar Baban
Unità Operativa di Cardiologia e aritmologia
In collaborazione con: