Sindrome di Noonan

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01 ottobre 2018

CHE COS'E'

La sindrome di Noonan è stata descritta nei primi anni '60 da una cardiologa pediatra, Jacqueline Noonan, che notò che molti bambini con anomalie della valvola polmonare avevano caratteristiche cliniche simili. E' particolarmente frequente nella popolazione, in quanto l'incidenza è stata stimata intorno a 1:2.000 nati.  

QUALI SONO LE CAUSE

I geni responsabili sono diversi, tutti appartenenti alla cascata RAS/MAPK, una cascata di proteine che trasmette segnali – messaggi – da un recettore posto sulla superficie della cellula al DNA contenuto nel nucleo della stessa cellula. Per questo motivo la sindrome di Noonan e altre patologie simili (sindromi Noonan-correlate) sono anche note come RASopatie. La sindrome di Noonan classica però si distingue dalle sindromi Noonan-correlate perché i sintomi clinici, specialmente quelli che riguardano lo sviluppo e la crescita, sono generalmente più lievi.

La sindrome di Noonan viene ereditata nella maggior parte dei casi come carattere autosomico dominante: è sufficiente l'alterazione di una delle due copie del gene per causare la malattia. Nel rimanente 25-30% dei casi la causa della sindrome non è nota. 

Ogni cellula del nostro corpo ha due copie di ogni gene, una copia sul cromosoma ereditato dalla madre e una copia sul cromosoma ereditato dal padre. La sindrome di Noonan si verifica quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni che contengono le informazioni necessarie per produrre una delle proteine della cascata RAS/MAPK. E' presente una copia normale del gene che tuttavia non è sufficiente per ricostruire il messaggio che è stato danneggiato dal gene mutato. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni che possono causare la S. di Noonan ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con la Sindrome di Noonan. In una percentuale compresa all'incirca tra un terzo e due terzi dei pazienti, la sindrome viene ereditata da un genitore affetto da sindrome di Noonan. Nei casi rimanenti, i genitori non sono affetti dalla sindrome di Noonan e si tratta quindi di mutazioni "de novo" il che significa che la mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi di sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà affetto.

COME SI MANIFESTA 

I primi problemi clinici che si manifestano nella sindrome di Noonan sono la cardiopatia congenita e le difficoltà di alimentazione e di crescita. Le cardiopatie congenite più frequenti sono la stenosi valvolare polmonare e la cardiomiopatia ipertrofica. Possono essere presenti però anche difetti  del setto o coartazione aortica. Le difficoltà di alimentazione migliorano di solito nel tempo. Spesso però i bambini sono seguiti per bassa statura, prevalentemente legata a ritardo costituzionale di crescita ed età ossea in ritardo rispetto all'età reale. 

Possono essere presenti difficoltà settoriali in alcune aree dello sviluppo. La difficoltà di concentrazione / attenzione può causare difficoltà di apprendimento scolastico.

Possono essere presenti malformazioni dell'apparato urinario. Nei maschi è comune il criptorchidismo (testicoli ad ascensore o in arcata inguinale). In alcuni casi è descritta una predisposizione ad anomalie linfatiche. Dal punto di vista scheletrico è da segnalare la possibilità che la gabbia toracica sia larga e con un infossamento in corrispondenza dello sterno (pectus excavatum). Possono essere presenti difetti della coagulazione.

Le caratteristiche facciali dei pazienti includono una particolare conformazione degli occhi che sono grandi e sporgenti con ptosi palpebrale (abbassamento della palpebra), radice nasale infossata, labbra carnose ben disegnate, padiglioni auricolari piccoli e ad impianto basso. e.

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi clinica di sindrome di Noonan può essere confermata mediante esame molecolare specifico. La sindrome di Noonan è una patologia geneticamente eterogenea e i geni noti sono 8, che coprono il 95% dei casi (PTPN11, RAF1, SOS1, RIT1, CBL, NRAS, LZTR1, SOS2). E' possibile ricercare le mutazioni del gene mediante un prelievo di sangue e studio genetico molecolare. C'è la possibilità di utilizzare tecniche di laboratorio (NGS dall'inglese Next Generation Sequencing) che consentono di studiare contemporaneamente tutti i geni responsabili della sindrome.

E' stato notato che pazienti con mutazioni diverse possono avere caratteristiche cliniche distinguibili. Per esempio, il gene PTPN11 è associato prevalentemente a stenosi polmonare valvolare, mentre il gene RAF1 causa spesso cardiomiopatia ipertrofica. Il gene SOS1 si associa nella maggior parte dei casi a statura e profilo cognitivo normali. I pazienti con mutazioni nel gene RIT1 hanno più frequentemente anomalie linfatiche.

COME SI CURA

Il trattamento della patologia è sintomatico. Nei bambini piccoli è indicato un supporto nutrizionale in collaborazione con gastroenterologo e nutrizionista. L'endocrinologo seguirà il bambino più grande per l'accrescimento staturale. E' discussa la possibilità di trattare i pazienti con ormone della crescita e l'indicazione deve essere valutata caso per caso, anche in base alle risposte dei test ormonali. E' indicato effettuare valutazioni neuropsicodiagnostiche con test cognitivi per la prevenzione ed un eventuale trattamento precoce.

Il follow up è multispecialistico e coinvolge cardiologo, gastroenterologo, nutrizionisti, endocrinologo, neuropsichiatra, urologo.


a cura di: Dott.ssa Maria Cristina Digilio
in collaborazione con:

Bambino Gesù Istituto per la Salute