Sindromi da Iper IgM

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16 luglio 2018

CHE COSA SONO

Le immunodeficienze con Iper IgM sono un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da livelli sierici normali o aumentati di IgM e da riduzione o assenza delle altre classi di Immunoglobuline sieriche (IgA, IgG), con conseguente predisposizione alle infezioni.

Le IgM sono le prime immunoglobuline ad essere prodotte nella risposta immune e successivamente, in seguito a un processo chiamato switching isotipico (scambio di classe), compaiono anche le altre immunoglobuline: IgG e IgA. Affinché tutto ciò si realizzi, è necessaria l'interazione tra i linfociti B e linfociti T (T helper attivati). I linfociti T esprimono sulla loro superficie una proteina chiamata ligando del CD40 o CD40L che si lega con il CD40, molecola espressa dai B linfociti e dalle cellule che presentano l'antigene come i macrofagi. In seguito al legame tra CD40 L e CD40, i linfociti T inviano segnali di attivazione alle cellule B, inducendo la produzione di anticorpi di tipo IgA e IgG.

CHE COSA LE CAUSA

Qualsiasi mutazione che alteri il ligando sulle cellule T,  il CD40 presente sulle cellule B o la loro funzione  si traduce in una incapacità da parte dei linfociti B di convertire la risposta anticorpale IgM in risposta anticorpale IgG o IgA.

Nel 70% dei casi la malattia è causata da mutazioni a carico del gene che codifica per il CD40L presente sul cromosoma X (forma X-recessiva), quindi si manifesta nei maschi, mentre le femmine sono portatrici sane.

Il restante 30% dei casi di iper IgM è ereditato come carattere autosomica recessivo con mutazioni genetiche a carico di CD40, citidina deaminasi (AID), di uracil-DNA glicosilasi (UNG), in questi casi è necessario ereditare una copia alterata di uno dei geni da entrambi i genitori – portatori sani - per manifestare la malattia.

COME SI MANIFESTANO

I pazienti con la forma X-recessiva vanno spesso incontro, durante l'infanzia, ad infezioni sinusali, polmonari, a carico dell'orecchio medio ed hanno un aumentato rischio di infezione da germi opportunisti come polmoniti da Pneumocystis jiroveci, infezioni fungine disseminate, infezioni da CMV e colangiti da Cryptosporidium parvum. L'iper produzione di IgM può determinare anche la comparsa di autoanticorpi rivolti contro le cellule ematiche con conseguente rischio di citopenie autoimmuni  (neutropenia, anemia, piastrinopenia). 

Nella sindrome da iper-IgM autosomica recessiva, le manifestazioni sono simili a quelle della forma X-recessiva, ma i livelli sierici di IgM sono solitamente molto più alti. È presente iperplasia linfoide (che comprende linfoadenomegalia, splenomegalia e ipertrofia tonsillare) e possono manifestarsi patologie autoimmuni, mentre solitamente la neutropenia è assente.

COME SI FA LA DIAGNOSI

La malattia viene sospettata in base ai sintomi clinici e alla presenza di normali o elevati valori sierici di IgM con contemporanea riduzione o assenza di IgG e IgA. La diagnosi viene validata mediante l'analisi dell'espressione del ligando del CD40 sulla superfice deli linfociti T e confermata con esame genetico.

Spesso la forma X-recessiva si associa a neutropenia.

Nelle femmine che presentano caratteristiche cliniche e immunologiche che possono far sospettare la malattia deve essere eseguita l'analisi genetica per la ricerca delle mutazioni a carico dei geni responsabili della forma autosomica recessiva.

COME SI CURANO 

La terapia dei pazienti affetti della Sindrome Iper IgM consiste nella somministrazione periodica di immunoglobuline umane per via endovenosa o sottocutanea, con lo scopo di sostituire le Ig mancanti e di raggiungere livelli anticorpali sufficienti per proteggere i pazienti dalle infezioni. I pazienti affetti dalla forma X-recessiva devono effettuare profilassi antibiotica quotidiana con Cotrimoxazolo per prevenire le infezioni da Pneumocystis jiroveci e le infezioni sostenute dai germi piogeni. La neutropenia grave può essere trattata con la somministrazione di G-CSF (dall'inglese Granulocyte Colony-Stimulating Factor, Fattore di crescita che stimola la produzione, la sopravvivenza e la migrazione dei granulociti). Importante è anche il controllo della funzionalità epatica e la prevenzione delle infezioni da Cryptosporidium (bere acqua imbottigliata).

L'unica terapia risolutiva è rappresentata dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche da un donatore altamente compatibile.


a cura di: Dott. Andrea Finocchi
in collaborazione con:
Bambino Gesù Istituto per la Salute