TRAPS, Sindrome associata al recettore del fattore di necrosi tumorale

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02 gennaio 2019

CHE COS'E'

La sindrome associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS dall'inglese Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome) è una rara malattia autoinfiammatoria trasmessa geneticamente che si caratterizza per attacchi febbrili ricorrenti di lunga durata associati a infiammazione sistemica. Assieme alla febbre familiare mediterranea e al deficit di mevalonato kinasi, la TRAPS appartiene al gruppo delle febbri ricorrenti monogeniche cioè causate dalla alterazione di un solo gene. 

QUALI SONO LE CAUSE

La TRAPS è una malattia genetica legata alla presenza di alterazioni del DNA (chiamate mutazioni) del gene TNFRSF1A. Questo gene contiene le informazioni necessarie per produrre una proteina che è uno dei 2 recettori per il fattore di necrosi tumorale (TNF), una molecola dell'infiammazione. La malattia si trasmette in maniera autosomica dominante. Ogni cellula del nostro corpo ha due copie di ogni gene, una copia sul cromosoma ereditato dalla madre e una copia sul cromosoma ereditato dal padre.

La TRAPS si verifica quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni che contengono le informazioni necessarie per produrre uno dei due recettori per il TNF. E' presente una copia normale del gene che, tuttavia, non è sufficiente per ricostruire il messaggio che è stato alterato dal gene mutato. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata del gene che può causare la TRAPS ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con la TRAPS. Va sottolineato, a questo proposito, che alcuni soggetti con una copia alterata del gene TNFRSF1A non manifestano i sintomi della malattia che può invece manifestarsi nel figlio che ha ereditato la copia alterata del gene. Questa situazione viene denominata "ridotta penetranza" ma a tutt'oggi non sappiamo perché alcuni soggetti con il gene mutato sviluppano la malattia ed altri no. 

Nella maggioranza dei casi il gene alterato viene ereditato da un genitore ma nei casi rimanenti, i genitori non sono portatori di alterazioni del gene TNFRSF1A e si tratta quindi di mutazioni "de novo": La mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi di sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà affetto.

QUALI SONO I SINTOMI

- La malattia si presenta con episodi febbrili ricorrenti della durata da 5-6 giorni fino a 3-4 settimane; 

- Tali episodi sono più prolungati rispetto alle altre forme di febbre ricorrente; 

- Il numero di episodi all'anno è in genere minore. 

I pazienti hanno una maggiore facilità a sviluppare episodi infiammatori, in particolare a seguito di eventi scatenanti come infezioni, traumi, stress psicologico o esercizio fisico. La febbre si accompagna a sintomi che possono coinvolgere diversi organi e apparati: 

- La cute con grosse aree arrossate che si presentano in genere sul dorso o agli arti; le lesioni cutanee sono calde, spesso dolorose e hanno una consistenza aumentata;

- Le articolazioni con artralgie (dolori alle articolazioni) e, meno frequentemente, con una vera e propria artrite che può coinvolgere ginocchia, caviglia o anca;

- Le sierose (le membrane che rivestono gli organi del torace e dell'addome) con formazione di versamenti a livello del pericardio (che riveste il cuore) o della pleura (che riveste i polmoni) con conseguente dolore toracico, senso di oppressione e difficoltà respiratoria; il coinvolgimento del peritoneo (che riveste gli organi addominali), determina un quadro di dolore addominale importante che può far sospettare un'appendicite acuta;

- L'occhio con congiuntivite e tumefazione intorno all'orbita (è un sintomo tipico della TRAPS). 

Ogni tanto la TRAPS può presentare, soprattutto in età adulta, un decorso cronico con un persistenza dei sintomi, un aumento dei valori di laboratorio che misurano l'infiammazione (VES, PCR…) anche in assenza di febbre. 

Questa infiammazione persistente, se non trattata, può determinare, nel 20 % circa dei pazienti la comparsa di amiloidosi, la complicanza principale della malattia. L'amilodosi è dovuta alla deposizione nei tessuti di siero amiloide A, una molecola prodotta dal nostro fegato a seguito dell'infiammazione persistente. La sua deposizione a livello del rene può portare a proteinuria e danno progressivo fino all'insufficienza renale. 

COME SI FA LA DIAGNOSI

La malattia viene sospettata in base alla storia clinica del paziente e alla visita medica.  

Gli esami del sangue effettuati durante un episodio febbrile mostrano un marcato aumento degli indici di infiammazione (globuli bianchi, VES, PCR, sieroamiloide A), che generalmente si normalizzano al di fuori dell'episodio febbrile.

La diagnosi viene confermata attraverso l'analisi molecolare del gene TNFRSF1A. L'analisi genetica completa viene effettuata solo presso laboratori di genetica specializzati. E' fondamentale che l'esame genetico venga interpretato da medici con esperienza nelle malattie autoinfiammatorie perché non tutte le mutazioni sono causa di malattia. Esistono infatti alcune mutazioni "innocue" (cosiddetti polimorfismi), che non causano nessun problema e che si trovano nei soggetti sani. Bisogna evitare di considerare malati soggetti che in realtà sono sani.

COME SI CURA

Grazie all'identificazione dei meccanismi alla base della malattia, è stato scoperto che i sintomi della TRAPS sono prevalentemente legati alla produzione in eccesso di una molecola, chiamata interleuchina-1 (IL-1) prodotta dalle nostre cellule immunitarie. Per tale motivo, si utilizzano farmaci biologici, in genere molto ben tollerati, che neutralizzano questa molecola, come anakinra e canakinumab. Questa terapia, dovrà essere assunta per tutta la vita. Se la terapia viene sospesa gli attacchi si ripresentano. 

COME SI PREVIENE

Essendo una malattia genetica, non si può prevenire.

QUAL E' LA PROGNOSI

La disponibilità di una terapia mirata ha migliorato straordinariamente la prognosi. Infatti, se la terapia viene assunta correttamente e soprattutto in maniera regolare, i pazienti non svilupperanno nessuna complicanza e avranno un'ottima qualità di vita senza alcuna limitazione. Se invece la malattia non viene diagnosticata o la terapia non viene praticata correttamente, i pazienti affetti da sindrome associata al fattore di necrosi tumorale continueranno a presentare episodi ricorrenti di febbre e saranno a rischio di sviluppare amiloidosi.


a cura di: Dott.ssa Silvia Federici
in collaborazione con: 
Bambino Gesù Istituto per la Salute