ITPR1, è un gene localizzato a livello della regione cromosomica 3p26.1, codifica per un recettore dell’inositolo 1,4,5-trifosfato (InsP3R) di tipo 1 che rappresenta la principale isoforma neuronale, particolarmente espressa a livello delle cellule di Purkinje.
ITPR1 modula il rilascio di calcio intracellulare e rappresenta quindi un importante regolatore di segnale intracellulare.
Lo spettro dei fenotipi atassici, ovvero la variabilità dei sintomi, correlati a mutazioni a trasmissione dominante in ITPR1 è ampio; dalle forme degenerative a esordio tardivo (SCA15; MIM#606658), dovute a delezioni in eterozigosi del gene, alle forme pediatriche non progressive (SCA29; MIM#117360), causate da mutazioni missenso in eterozigosi di ITPR1, caratterizzate da esordio nell’infanzia, atassia non progressiva (NPCA), ritardo psicomotorio e disabilità intellettiva di grado lieve-moderato o livello cognitivo nella norma, con variabilità sia intra- che inter-familiare.
Altri sintomi includono nistagmo, disartria e tremore intenzionale. Alla neuroimmagine si osserva “atrofia” del cervelletto, in particolare a livello del verme e dei lobuli superiori; occasionalmente sono stati riportati atrofia ponto-cerebellare o cervelletto normale.
La forma di SCA29 è un'atassia autosomico dominante, non progressiva, caratterizzata da ipotonia a esordio precoce, strabismo, ritardo delle acquisizioni motorie e del linguaggio, e successivamente di disturbi del coordinamento motorio. In alcuni casi si associa ipoplasia dell'iride e deficit cognitivo (Sindrome di Gillespie).
La SCA15 (MIM#606658), è una forma autosomica dominante di atassia cerebellare, ad esordio nell'età adulta e lentamente progressiva. La maggior parte dei pazienti presenta anche tremore motorio e posturale invalidante, e alcuni presentano compromissione del tratto piramidale con spasticità, coinvolgimento della colonna dorsale e paralisi dello sguardo.
Neuroimmagini cerebrali consecutive, mostrano spesso un'atrofia cerebellare progressiva.
È una malattia genetica autosomica generalmente dominante (per lo più si tratta di mutazioni de novo, cioè nessuno dei genitori è portatore) causata da alterazioni a carico del gene ITPR1 che contiene le informazioni necessarie per produrre una proteina coinvolta nel rilascio di calcio all'interno della cellula.
Il rischio per un genitore/ paziente portatore, a ogni gravidanza, è del 50% di probabilità, di avere un figlio malato.
La SCA29 è una atassia congenita non progressiva, in quanto tende a stabilizzarsi e migliorare col tempo, e si manifesta nei primi anni di vita.
È caratterizzata da ipotonia alla nascita, ritardo del linguaggio e della deambulazione autonoma e dalla comparsa di un disturbo della coordinazione motoria (atassia) e altri segni di disfunzione cerebellare come la dismetria e la disartria (difficoltà ad articolare le parole).
Il quadro neuroradiologico è caratterizzato da atrofia cerebellare. In alcuni casi si associa a ipoplasia dell'iride e deficit cognitivo.
La SCA15 invece e’ forma autosomica dominante di atassia cerebellare, ad esordio nell'età adulta e lentamente progressiva.
La diagnosi di atassia legata a ITPR1 è spesso difficile. Ci si arriva in base all’età di esordio, al quadro clinico (ipotonia, atassia e/o aniridia), neuroradiologico (atrofia cerebellare) e al risultato dei test genetici.
In caso di forme ad esordio in eta’ adulta che si definiscono come SCA15, è frequente il riscontro di una delezione in eterozigosi del gene ITPR1.
In considerazione dell'eterogeneità del quadro clinico, è necessaria una gestione terapeutica multidisciplinare e adattata al singolo paziente.
Non esiste al momento una cura specifica, la terapia è sintomatica e comprende la fisioterapia, la terapia del linguaggio.
Atassia telangectasia: Codice RFG040
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- A cura di: Zanni Ginevra
Unità Operativa di Malattie Muscolari e Neurodegenerative - in collaborazione con: