Il rame è un elemento essenziale per la salute dell'uomo. È infatti insostituibile la sua presenza per la funzione di una serie di enzimi. Esiste pertanto un delicato equilibrio omeostatico che mantiene stabili i livelli del rame nell'organismo, per evitarne sia la carenza che l'eccesso. La più importante malattia del metabolismo del rame che causa carenza di rame è la malattia di Menkes.
Nella malattia di Menkes la maggior parte dei sintomi presenti è conseguente alla deficienza del rame dai tessuti.
La malattia di Menkes è caratterizzata da un alterato assorbimento intestinale del rame, difetto che si ritrova anche nella maggior parte delle cellule dell'organismo e nei fibroblasti in coltura dei pazienti affetti dalla malattia.

Accanto alla tipica malattia di Menkes sono state osservate forme lievi della stessa malattia. Tra queste la forma più importante è la sindrome del Corno Occipitale (OHS - Occipital horn Sindrome).
Il gene della malattia di Menkes e della sindrome del Corno Occipitale è il gene ATP7A (Xq21.1), che codifica per una proteina del trasporto del rame, l'alfa polipeptide-ATPasi trasportante Cu2+. È un gene che si estende oltre le 100 kb e con un trascritto di 8,5 kb che codifica un polipeptide di 1500 amminoacidi. Sono state descritte circa 200 mutazioni. Non è nota una specifica correlazione tra le mutazioni e il quadro clinico. In alcuni pazienti con sindrome di Menkes è stata evidenziata una delezione parziale del gene. Il decorso clinico è di solito grave.
I pazienti affetti dalla sindrome del Corno Occipitale presentano mutazioni del gene ATP7A che producono una proteina parzialmente funzionante o che riducono i livelli della proteina, che per il resto è normalmente funzionante.

È stata inoltre descritta recentemente una forma di neuropatia motoria distale nei maschi (ATP7A - related distal Neuropathy) che si presenta in assenza di alterazioni plasmatiche del rame e della ceruloplasmina, associata alla presenza di due specifiche mutazioni missenso del gene ATP7A (p.P1386S and p.T994I).

Segni clinici della malattia di Menkes:

• Convulsioni;
• Pallore;
• Deterioramento progressivo mentale;
• Tortuosità delle arterie (stenosi, dilatazioni);
• Anormalità dei capelli;
• Alterazioni ossee;
• Pili torti, calvizie;
• Ernie inguinali;
• Aspetto cherubino-simile nel viso;
• Diverticoli ureterali e vescicali.

Le convulsioni sono il sintomo che, generalmente, fa decidere ai genitori di portare il bambino dal pediatra. In quell'occasione a un pediatra sufficientemente esperto non può sfuggire la diagnosi. Il viso del bambino presenta indubbie caratteristiche che lo differenziano da molti altri tipi di malattie genetiche; il piccolo paziente ha una cute pallida, le guance paffute, non presenta sopracciglia, è inespressivo, ha un aspetto cherubino-simile. È calvo e i pochi capelli sono depigmentati, opachi e a volte sono presenti in sedi anomale (temporale o/e occipitale) con tendenza ad aggrovigliarsi. È presente un'iperlassità cutanea e legamentosa, con cute priva di pigmento che non abbronza, quando il bambino viene esposto al sole, inoltre, una parte dei pazienti presenta un'instabilità della temperatura corporea con improvvisa ipotermia. All'esame microscopico i capelli sono spesso anormali e in numerosi casi sono presenti pili torti. Sono segnalate ernie inguinali e infezioni secondarie delle vie urinarie conseguenti all'esistenza di diverticoli ureterali e vescicali. All'esame radiologico dello scheletro si evidenziano alterazioni ossee.

Queste alterazioni ossee possono far prospettare la diagnosi errata di bambino maltrattato o di osteogenesi imperfetta. L'arteriografia mostra tortuosità e prolungamento di alcune delle maggiori arterie cerebrali con regioni di stenosi o dilatazioni delle arterie più importanti. A volte possono essere presenti ematomi subdurali. La storia naturale della malattia di Menkes è quella di un deterioramento progressivo a carico del sistema nervoso. L'exitus si verifica in seguito a infezioni intercorrenti o per la stessa degenerazione neurologica tra i 18 mesi e i 2 anni.
Pochi sono i casi pubblicati di forme lievi di malattia di Menkes. Anche in essi era presente una sintomatologia neurologica, meno grave. Vennero segnalate atassia e discreto ritardo dello sviluppo mentale. Uno dei pazienti rivisto a 10 anni di distanza presentava atassia mentre lo sviluppo mentale era migliorato.

La diagnosi sospetta di malattia di Menkes venne posta per l'aspetto suggestivo del viso, la presenza di pili torti, il tasso sierico del rame ai limiti inferiori dei valori normali. Il rame epatico era a bassi livelli mentre erano elevati quelli intestinali.
Anche il secondo paziente presentava pili torti, viso tipico, ridotta pigmentazione cutanea e lassità della cute e della articolazioni, lieve atassia, ritardo mentale.

La diagnosi dei pazienti affetti dalla malattia non presenta particolare difficoltà. Questa viene posta generalmente tra i 3 e i 6 mesi di vita in conseguenza dei gravi sintomi neurologici che i pazienti presentano. La conferma diagnostica della classica malattia di Menkes è data da valori bassi del rame e della ceruloplasmina nel siero, dal contenuto del rame nel fegato che è decisamente ridotto ed è invece aumentato nella mucosa intestinale, e dall'alterato trasporto del rame nei fibroblasti. L'alterato trasporto del rame nei fibroblasti in coltura è decisivo per una conferma diagnostica.

I pazienti che presentano la sindrome del Corno Occipitale manifestano ernie inguinali, diverticoli ureterali e vescicali, lassità cutanea e legamentosa, con un inusuale aspetto del viso. In questi pazienti le radiografie mostrano esostosi simmetriche in sede occipitale (cosiddetti corni occipitali), che emergono caratteristicamente dall'osso occipitale con un orientamento verso il basso. Queste esostosi possono osservarsi all'età di 1-2 anni, anche se di solito si evidenziano solo verso i 5-10 anni, e continuano a crescere fino all'inizio dell'età adulta. È possibile inoltre osservare un'espansione "martello-simile" della parte finale delle clavicole, tortuosità, allungamento e stenosi delle arterie. Il rame sierico è ridotto. La diagnosi definitiva è possibile grazie alla dimostrazione che il trasporto del rame nei fibroblasti in coltura è sovrapponibile a quanto avviene nella forma classica di malattia di Menkes. La prognosi è comunque meno grave rispetto alla classica malattia di Menkes.

Non esiste alcuna forma di trattamento per ottenere la guarigione, ma solo per curare la malattia. Il trattamento presintomatico con iniezioni di istidinato di rame può modificare sostanzialmente il decorso della malattia, ma l'intelligenza anche dopo il trattamento si mantiene ai più bassi valori della norma e permangono lievi manifestazioni della malattia a carico dei capelli e del tessuto connettivo.