Insufficienza epatica acuta nel bambino

L'insufficienza epatica acuta (IEA) in età pediatrica, sebbene rara, è una condizione grave provocata da un danno massivo e rapido a carico delle cellule del fegato (epatociti) cui si associa una ridotta funzione del fegato.

È necessario riconoscerla e curarla tempestivamente poiché può rapidamente progredire in maniera irreversibile tanto da richiedere la sostituzione di organo (trapianto epatico) e, nei casi più gravi, condurre a morte.

Le principali eziologie possono essere raggruppate nelle seguenti grandi categorie:

• Infezioni virali: virus epatotropi maggiori (A, B, B+D, E), epatite non-A, non-G, virus varicella-zoster, morbillo, adenovirus, Epstein-Barr virus, citomegalovirus, echovirus, febbre gialla, lassa, ebola, Marburg, Dengue, Toga virus (raramente), etc.
• Infezioni batteriche: salmonellosi, tubercolosi, sepsi, malaria, bartonella, leptospirosi;
• Farmaci: Paracetamolo, Alotano, acido acetilsalicilico, solventi, Sodio valproato, Carbamazepina, Lamotrigina, antibiotici (Penicillina, Eritromicina, Tetracicline, etc.), Isoniazide, Fenitoina, Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) come l'Ibuprofene, Ketoconazolo, Amiodarone, Allopurinolo;
• Intossicazioni: Amanita phalloides (intossicazione da funghi), medicine a base di erbe, fosforo giallo, Clorobenzene, solventi industriali;
• Malattie metaboliche: galattosemia, tirosinemia, intolleranza ereditaria al fruttosio, emocromatosi neonatale, malattia di Niemann Pick tipo C, malattia di Wilson, malattie mitocondriali, difetti congeniti della glicosilazione;
• Malattie autoimmuni: epatite gigantocellulare con anemia emolitica Coombs positiva, - Malattie ematologiche: emocromatosi, sindrome da attivazione marcrofagica (MAS), linfoistiocitosi familiare, linfomi;
• Malattie vascolari: malattia veno-occlusiva (VOD), sindrome di Budd-Chiari.

Tuttavia, in relazione all’età, nei bambini sotto i 5 anni sono più frequenti le infettive, tossico-farmacologiche e infine autoimmuni, mentre nel bambino più grande sono più frequenti le cause autoimmuni e la malattia di Wilson.

In una percentuale variabile tra il 18 e il 47% dei casi non è possibile identificare una causa e si parla di quadri di “epatite di origine sconosciuta” [2]Nell’ambito delle cause tossico-farmacologiche, una delle cause molto frequenti in età pediatrica è la tossicità da Paracetamolo (N-acetil-p-aminofenolo) e i cui sintomi compaiono quando la dose somministrata/assunta accidentalmente supera i 150 mg/kg/24 ore.

La presentazione clinica e l’esordio sono variabili in relazione all’età e alla eziologia. Frequentemente all’esordio i sintomi clinici sono lievi ed aspecifici come astenia, malessere generale, dolore addominale e talvolta febbre.

L'insufficienza epatica acuta deve essere sospettata in tutti i bambini con:

• Ittero, colorazione giallastra della pelle e degli occhi;
• Prurito;
• Sanguinamenti inspiegabili (epistassi, gengivorragia, etc);
• Astenia marcata;
• Colorazione scura delle urine (ipercromia);
• Comparsa di macchie/lesioni emorragiche rossastre sotto la cute e le mucose (porpora);
• Cambiamenti dello stato neurologico con irritabilità, pianto, sonnolenza, stato confusionale alterazione dello stato di coscienza (Encefalopatia epatica).

Altri sintomi possono essere presenti:

• Mancanza persistente di appetito (anoressia);
• Odore dolciastro del respiro (fetor hepaticus);
• Aumento anomalo della frequenza cardiaca (tachicardia);
• Aumento anomalo della frequenza respiratoria (tachipnea);
• Abbassamento della pressione arteriosa (ipotensione);
• Sepsi (un'infezione generale dell'organismo);
• Edema cerebrale.

Il riconoscimento precoce dei primi segni e sintomi di insufficienza epatica acuta è cruciale per stabilizzare il paziente e indirizzarlo rapidamente presso un Centro di Riferimento Pediatrico Specializzato in Epatologia Pediatrica per tutte le cure necessarie e la assistenza di terzo livello (in grado di p[LD1] raticare all'occorrenza un trapianto epatico).

La diagnosi richiede innanzitutto un'attenta raccolta della storia clinica del bambino [eventuale assunzione di farmaci (es. Paracetamolo), tossici, funghi, droghe, viaggi in Paesi Esteri] e una visita altrettanto accurata.

I test di laboratorio iniziali mirati a confermare la presenza e la entità dell'insufficienza epatica comprendono la determinazione:

• Emocromo completo con formula leucocitaria;
• Enzimi epatici;
• Livelli di bilirubina totale e diretta;
• Test di funzionalità epatica (albumina, Tempo di protrombina, rapporto internazionale normalizzato-INR);
• Elettroliti sierici;
• Test di funzionalità renale;
• Glicemia;
• Analisi delle urine.

Si parla di insufficienza epatica acuta se il tempo di protrombina è prolungato (nonostante la terapia di supporto con vitamina K) e/o se lo stato di coscienza è alterato nei bambini in cui è stato riscontrato un danno epatico acuto.

Qualora confermata, devono essere eseguiti:

• Equilibrio acido-base (emogasanalisi);
• Livelli di ammonemia: livelli elevati sono “tossici “per il sistema nervoso centrale e suggeriscono un quadro di encefalopatia epatica;
• Determinazione dei livelli di lattati (se elevati sono un segno indiretto di cattivo funzionamento di detossificazione epatica).
• Gruppo sanguigno;
• Determinazione dei livelli di fattore V (proteina prodotta dal fegato, necessaria per la coagulazione del sangue i cui livelli sono associati alla riserva funzionale epatica).

Indagini eziologiche

Screening delle malattie infettive

• Esami colturali su sangue, urine, feci, liquor;
• Indagini sierologiche, molecolari (sangue, urine, liquor, tamponi delle vie respiratorie, cute) per virus dell'epatite A, B, C e E, virus erpetici (Herpes simplex virus 1 e 2, Herpes simplex virus umano 6, 7 e 8, citomegalovirus, Epstein-Barr virus, virus Varicella zoster), adenovirus, enterovirus, parvovirus B19.

Screening metabolico

• Tirosinemia: dosaggio succinilacetone urinario, minoacidogramma plasmatico, radiografia del polso;
• Galattosemia: sostanze riducenti urine, cromatografia degli zuccheri urinari, attività dell'enzima galattosio-1-fosfato-uridiltransferasi nel globulo rosso;
• Emocromatosi neonatale: ferritina, biopsia delle ghiandole salivari per depositi di ferro, risonanza magnetica del pancreas;
• Deficit di OCT: aminoacidogramma plasmatico, acido orotico urinario;
• Malattia di Wilson: ceruloplasmina sierica, cupruria delle 24 ore basale e dopo carico di penicillamina, anello di Kaiser-Fleischer, cupremia, indagine genetica, dosaggio rame intraepatico;
• Sindrome di Reye, difetti della β-ossidazione.

Autoimmuni

• Epatopatie mitocondriali: DNA mitocondriale, biopsie epatiche e muscolari per determinazione quantitativa degli enzimi della catena respiratoria, acido lattico su liquor, creatinin-fosfochinasi, ecocardiografia con esame Doppler cardiaco;
• Velocità di eritrosedimentazione, immunoglobuline G, A, M, autoanticorpi antinucleo, anti-muscolo liscio, anti-microsomi epato-renali, anti-antigene solubile epatico, anti-antigene citosolico epatico di tipo 1, livelli di C3 e C4 nel sangue.

Tossici

Livelli nel sangue di Paracetamolo, di Salicilato, screening tossicologico urinario, immunoglobuline E.

Altre cause

Linfoistiocitosi e sindrome da attivazione macrofagica trigliceridi, colesterolo, ferritina, striscio periferico, esame del midollo osseo, perforina, attività delle cellule Natural Killer.

Gli esami di secondo livello comprendono:

• l’Ecografia addominale con studio Doppler del fegato che ci consente di definire caratteristiche del parenchima epatico e dimensioni, flusso portale e organi splacnici;
• Rx torace;
• La biopsia epatica non è raccomandata tra le indagini da eseguire in senso eziologico poiché nella fase acuta di alterazione dei parametri coagulativi può essere anche rischiosa e provocare sanguinamento massivo; va eseguita in casi selezionati per definire eziologia a stabilità del quadro clinico e laboratoristico.

La gestione del paziente con insufficienza epatica acuta si basa sul ricorso a tutte le misure utili per supportare la funzione epatica e preparare il paziente a un eventuale trapianto di fegato. La terapia da prevedere è esclusivamente sintomatica. Vanno evitati i farmaci potenzialmente epatotossici. Il paracetamolo usato a dosaggio terapeutico non è controindicato.

Misure generali di supporto:

• Supporto del circolo con fluidi di mantenimento
• Farmaci di Neuroprotezione (Bioarginina, sodio benzoato, lattulosio, antibiotici, etc) che aiutano a eliminare le sostanze tossiche normalmente smaltite dal fegato ed evitare così o attenuare l'encefalopatia (intossicazione del cervello);
• Supporti coagulativi: Vitamina K, Plasma fresco e fattori della coagulazione per sostituire quelli normalmente prodotti dal fegato ed evitare deficit di coagulazione del sangue che possono essere molto pericolosi (emorragie);
• Eventuale filtrazione  emofiltrazione veno-venosa continua, dall’inglese Continuous venovenous haemofiltration (CVVH).

Terapie specifiche in relazione alla causa (Tabella 1).

È molto importante valutare in modo adeguato i tempi di trasferimento del paziente presso un Centro Trapianti di riferimento, valutando la velocità di progressione della malattia e i rischi connessi al trasporto.

Nello specifico, la terapia per la tossicità del Paracetamolo, è la somministrazione di N-acetilcisteina in infusione endovenosa continua che deve essere iniziata entro 24 ore dall'ingestione del Paracetamolo e proseguita per almeno 72 ore oppure fino a quando l'insufficienza epatica non si è risolta e la coagulazione è rientrata nella norma.

Nonostante molti tentativi, non si è ancora in grado di definire la prognosi di un bambino con insufficienza epatica acuta; essa varia in relazione alle cause sottostanti e in relazione all’età in quanto peggiore per le forme che si manifestano in età inferiore ai 3 anni di vita.

In una percentuale variabile dal 50-70% dei casi di insufficienza epatica acuta secondaria a infezioni o intossicazione da Paracetamolo, si assiste a un recupero funzionale spontaneo con le sole terapie di supporto mentre nelle forme acute con rapido interessamento neurologico sono associati a un decorso più severo e una peggiore prognosi con solo un 10% di casi con recupero spontaneo della funzione epatica.