Il diabete tipo 1 (in passato denominato insulino-dipendente) è la forma più comune di diabete infantile (circa 90% dei casi).
Il diabete infantile causato da mutazioni genetiche è una forma meno conosciuta che costituisce tuttavia la seconda causa di diabete (superiore al 6%) negli ambulatori di diabetologia pediatrica in Italia. 

A differenza dal diabete di tipo 1, il diabete infantile causato da mutazioni genetiche NON è associato ad autoimmunità d'organo (con rarissime eccezioni).

È quindi proprio l'assenza di autoanticorpi che costituisce l'indizio che guida il medico diabetologo verso la diagnosi di diabete infantile da mutazione genetica.
In aggiunta a questo dato clinico il medico diabetologo tiene conto di tre ulteriori circostanze:

• Se vi sia una familiarità diretta (vale a dire un genitore) per diabete o iperglicemia; 
• Se il diabete sia apparso entro i primi 6 mesi dalla nascita; 
• Se oltre al diabete siano interessati altri organi e/o apparati.

In alcuni casi si osserva una sola di queste circostanze, in altri casi se ne osservano due oppure tutte e tre.

Non vi sono tuttavia sintomi specifici che possano indirizzare alla diagnosi di diabete causato da mutazioni genetiche anche se la gran parte di queste forme sono legate a problemi di "funzionamento" della beta cellula pancreatica, vale a dire della cellula che produce e rilascia insulina e che nel caso del diabete tipo 1 viene distrutta dal processo autoimmune. 

Più raramente il difetto genetico determina una difficoltà dell'insulina a svolgere la sua funzione sui principali tessuti bersaglio (muscolo, tessuto adiposo, fegato), un fenomeno denominato "insulino-resistenza".

Riassumendo le caratteristiche distintive dei sottotipi di diabete infantile causato da mutazioni genetiche sono:

• Assenza di autoanticorpi del diabete tipo 1 (diabete autoimmune);
• Familiarità diretta (che si riscontra nel sottotipo denominato MODY e in alcune forme genetiche di insulino resistenza). Il genitore affetto tipicamente ha scoperto il diabete prima dei 25 anni di età. Abbastanza comune che la madre del bambino con iperglicemia abbia avuto una diagnosi di "diabete gestazionale";
• La comparsa del diabete nei primi sei mesi di vita (diabete neonatale). Poiché nella maggior parte dei casi le mutazioni sono spontanee (vale a dire che non sono state ereditate dai genitori), solitamente non si osserva familiarità. Vi sono tuttavia rari casi in cui si osserva familiarità diretta;
• Diabete che si associa a difetti in altri organi o apparati (diabete sindromico). Un esempio è dato dalla sindrome di Wolfram, in cui il diabete è associato a problemi visivi e neurologici;
• Diabete mitocondriale o "maternale". Può apparire in maniera apparentemente isolata ma è quasi sempre associato a problemi di tipo uditivo ed oculare. Può interessare entrambi i sessi, ma è trasmesso solamente dalle madri ai figli. 

Nel diabete associato a difetti genetici si osservano:

• Forme a trasmissione genetica dominante in cui uno solo dei due genitori è malato e ha un rischio del 50%, ad ogni concepimento, di avere un figlio con diabete da mutazione genica;
• Forme a trasmissione genetica recessiva in cui entrambi i genitori sono portatori di un gene alterato, non sono malati ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio malato;
• Forme a trasmissione genetica legata al cromosoma Xin cui solo i figli maschi sono affetti. Nelle femmine (che hanno due cromisomi X) uno solo dei due cromosomi X contiene il gene alterato; il gene normale situato sull'altro cromosoma X supplisce all'alterazione e le femmine sono quindi portatrici sane: ogni figlio maschio avrà il 50% di probabilità di ereditare il cromosoma X con il gene alterato e di diventare così malato (i maschi hanno un solo cromosoma X). Ogni figlia femmina della madre portatrice avrà il 50% di probabilità di diventare portatrice sana come la madre. Anche in questo caso si tratta di casi rari;
• Diabete causato da mutazioni del DNA mitocondriale, che viene ereditato solamente dalla madre (ma colpisce entrambi i sessi) e quindi definito "diabete maternale" o "diabete mitocondriale". 

Qui di seguito vengono descritti i sottotipi principali.
MODY. Il M(aturity) O(nset) D(iabetes) of the Y(oung) - in sigla MODY - rappresenta circa l'80-85% dei casi di diabete infantile di origine genetica. Oltre alla bambina o al bambino con glicemia elevata, nel MODY il medico riscontra la presenza di un genitore affetto da diabete o iperglicemia che a sua volta ha un proprio genitore affetto (la trasmissione genetica del MODY è "dominante").

Il MODY viene sospettato o scoperto nelle prime età della vita come il diabete tipo 1 ma il dosaggio degli autoanticorpi (la loro assenza) toglie qualunque dubbio nella maggior parte dei casi. I pazienti con mutazione MODY sono solitamente magri, ma recentemente vengono diagnosticati con test genetici anche pazienti in sovrappeso o decisamente obesi.

In questo caso la difficoltà è distinguere il MODY dal diabete tipo 2 adolescenziale, una forma ancora rara in Italia, ma in aumento costante. Nel MODY la storia familiare e il dosaggio del C-peptide (indicatore di secrezione dell'insulina) possono indirizzare verso la corretta diagnosi clinica. Infatti nel Diabete di tipo 2 adolescenziale la familiarità diretta è rara e la secrezione di insulina è normale. 

Il MODY può essere causato da mutazioni in 14 geni differenti, ma 3 geni (GCK/MODY 2; HNF1A/MODY 3; HNF4A/MODY 1) sono responsabili della maggior parte dei casi:

• Le mutazioni del gene GCK/MODY 2 rappresentano la causa del 60-80% dei casi di iperglicemia "occasionale" nei bambini in cui in uno dei due genitori sia nota o venga riscontrata iperglicemia a digiuno (oppure diabete gestazionale nella madre). Per iperglicemia occasionale si intende un'iperglicemia scoperta in maniera fortuita e non in base a sintomi gravi;
• Le mutazioni HNF1A e HNF4A  possono dare luogo ad un diabete con insorgenza grave e totalmente indistinguibile dal diabete tipo 1 e rappresentano  il 10-15% dei casi MODY. 

Tra i difetti che causano insulino resistenza, le mutazioni in eterozigosi del dominio di tirosin chinasi del gene INSR (recettore dell'insulina) possono determinare insulinemia elevata ed una alterazione nelle pieghe cutanee denominata acantosi nigricans in soggetti magri.

A questo può accompagnarsi diabete. In aggiunta nei soggetti portatori di sesso femminile è possibile riscontrare una peluria nella zona addominale, della schiena e del collo e disturbi del ciclo mestruale.

La comparsa entro i primi 6 mesi di vita è il tratto distintivo del diabete neonatale. La stragrande maggioranza dei casi in Italia è dovuto ad una mutazione dominante in uno di tre geni, KCNJ11, INS e ABCC8 responsabili rispettivamente di circa il 45, il 20 e il 7-8% dei casi.

Inoltre, una particolare forma di diabete neonatale, denominato transitorio in quanto recede entro 6 mesi dall'insorgenza, può essere causato da un particolare difetto genetico denominato UPD6. I geni in grado di dare il diabete neonatale sono tuttavia più di 30. Il diabete neonatale è molto raro: in Italia si calcola 1 caso ogni 90.000-100.000 nati, equivalenti a 4-5 casi/anno in Italia.

Ancora più raro (sei casi in Italia negli ultimi anni) il diabete da insulino-resistenza estrema causato da mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta del gene INSR.

Il diabete che si associa a difetti in altri organi o apparati può avere - come abbiamo visto - insorgenza neonatale, ma anche più tardi - nei primi anni di vita - come si osserva nella sindrome di Wolfram o nella sindrome di Wolcott-Rallison, dove il diabete è associato a bassa statura e a problemi epatici.

Le forme di diabete sindromico sono molto rare, ma numerose. Tra queste si riscontrano anche forme di diabete neonatale con autoimmunità (rarissime) come la cosiddetta IPEX, grave malattia autoimmune sistemica genetica (legata al cromosoma X), caratterizzata da diarrea intrattabile, endocrinopatie multiple (poliendocrinopatia), dermatite ed infezioni.

L'indagine genetica - quando identifica la mutazione nel gene responsabile - fornisce un'informazione che può essere utilizzata dal medico specialista diabetologo riguardo molteplici aspetti:

• Orientare le decisioni terapeutiche;
• Consentire la consulenza genetica;
• Fornire una stima delle possibili complicanze a lungo termine solitamente associate al diabete. 

L'aver stabilito con certezza una diagnosi genetica nel paziente arrivato in ambulatorio consente di avviare i genitori a consulenza genetica in modo che i genitori vengano informati delle probabilità che il diabete si presenti in altri figli estendendo le indagini a tutti i familiari interessati.

I pazienti con mutazioni nel gene GCK/MODY 2 non presentano rischi aumentati per le complicanze a lungo termine del diabete (occhi, reni, sistema nervoso e apparato cardiovascolare).

Anche i pazienti con diabete neonatale non sembrano presentare particolari rischi per le complicanze oculari gravi anche dopo decenni di diabete. I portatori di mutazioni in HNF1A o HNF4A hanno invece un rischio significativo e necessitano di uno stretto controllo della glicemia. 

È fortemente consigliata l'indagine dei famigliari di primo grado dei portatori di mutazioni HNF1B, spesso associata a malformazioni renali, in quanto potrebbero non manifestare diabete ma esclusivamente le problematiche di tipo renale non legate al diabete.

Per i principali sottotipi MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) è definitivamente acquisito che:

• Il sottotipo GCK/MODY 2 NON necessita di alcuna terapia farmacologica;
• Il sottotipo HNF1A/MODY 3 e il sottotipo HNF4A/MODY 4 anche se già sottoposti a trattamento con insulina, possono in moltissimi casi rispondere in maniera ottimale a farmaci antidiabetici orali della classe delle solfaniluree. 

Le solfaniluree vengono utilizzate con risultati eccellenti nel 90% dei casi con diabete neonatale o MODY causato da mutazioni nei geni KCNJ11 o ABCC8. È stato ormai assodato che la terapia con solfaniluree in questi pazienti è efficace nel tempo.

Altre terapie alternative all'insulina possono essere utilizzate in alcune forme rare di diabete monogenico, come ad esempio il diabete causato da mutazioni INSR.

Un ambulatorio dedicato consente di:

• Razionalizzare la cadenza dei controlli nel tempo (ad esempio molto distanziati per i portatori di mutazioni GCK, con frequenza più stretta per portatori di altre mutazioni - ad esempio - nei geni HNF1A/MODY 3, HNF4/MODY 1 o INS/MODY 10);
• Seguire con maggiore efficacia terapie non frequentemente utilizzate nel neonato/bambino/adolescente come le solfaniluree. Proporre nuove terapie che si rendessero disponibili;
• Poter effettuare un'educazione specifica alla gestione della condizione sia ai genitori che ai pazienti;
• Offrire ai familiari affetti l'analisi genetica;
• Far interagire tra loro genitori di bambini con un "tipo speciale di diabete".

Dal Gennaio 2019 è stato avviato presso la sede di San Paolo del nostro Ospedale un ambulatorio di diabetologia pediatrica dedicato ai pazienti con diagnosi sospetta o di certezza di diabete infantile causato da una mutazione genetica.