La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica causata da errori (mutazioni) del gene CFTR. Il gene CFTR contiene le informazioni necessarie alla cellula per produrre una proteina che funziona da "canale" per trasportare il cloro (e anche il bicarbonato) fuori dalle cellule. Nella fibrosi cistica, la mancata fuoruscita del cloro dalle cellule porta ad un riassorbimento di acqua e sodio che disidrata i liquidi all'esterno delle cellule rendendo le secrezioni più dense e ostacolando così il flusso dei liquidi in numerosi organi come il polmone e il pancreas.
Il gene responsabile della malattia (CFTR) è stato scoperto nel 1989 e a tutt'oggi sono state identificate 2200 mutazioni. Mutazioni differenti alterano in misura differente la  funzionalità della proteina "canale" e quindi provocano sintomi di diversa gravità.

Le ricerche scientifiche hanno contribuito a decifrare i difetti funzionali del canale del cloro causati dalle 2200 differenti mutazioni ed hanno aperto così importanti prospettive per un trattamento farmacologico mirato a correggere i differenti difetti molecolari.
La terapia personalizzata è un nuovo modello di terapia che ha la possibilità di correggere la funzionalità della proteina CFTR difettosa. Essendo moltissime le mutazioni che possono causare la malattia fibrosi cistica, la terapia personalizzata deve necessariamente ricorrere a molecole personalizzate, in grado di correggere le specifiche anomalie geniche presenti nel singolo paziente.

L'obiettivo è ulteriormente complicato dal fatto che la fibrosi cistica è una malattia autosomico recessiva: ogni bambino affetto deve necessariamente aver ereditato due copie mutate del gene CFTR, una dal padre e l'altra dalla madre. E naturalmente la mutazione ereditata dal padre è molto spesso diversa da quella ereditata dalla madre.
Negli ultimi decenni abbiamo assistito al miglioramento della sopravvivenza dei pazienti, merito di:

• Diagnosi e cure più precoci (screening neonatale);
• Supporto nutrizionale anche invasivo, vale a dire per mezzo di soluzioni nutritive somministrate con sondino-nasogastrico o iniettate per via endovenosa;
• Cure farmacologiche;
• Trattamenti fisioterapici per le infezioni polmonari;
• Controlli multispecialistici in Centri altamente specializzati, in grado di sorvegliare ed intervenire sulla progressione della malattia.

Nel 1960 il paziente con Fibrosi Cistica non superava la prima decade di vita. Oggi la sopravvivenza media può raggiungere la quarta o quinta decade di vita ma la malattia ha ancora una prognosi sfavorevole. L'aumento della sopravvivenza si accompagna a nuove complicanze, in particolare infettive (soprattutto da funghi), metaboliche e tumorali.

Queste complicanze hanno un effetto negativo sulla qualità della vita, sul peso psicologico e sui costi della terapia. Da pochi anni anche per la fibrosi cistica (FC) è stato possibile realizzare una terapia farmacologica che agisce sulla causa di malattia e non solo sulle complicanze che la malattia esprime (malnutrizione, bronchiti e broncopolmoniti frequenti, ecc.).

La ricerca ha individuato molecole (farmaci) in grado di correggere specifici tipi di malfunzionamento della proteina prodotti dal gene CFTR mutato. Oggi abbiamo a disposizione 3 modulatori del gene CFTR:

• Il primo modulatore, Ivacaftor (potenziatore) è efficace nei pazienti con mutazioni cosiddette di "gating", vale a dire che producono una proteina CFTR capace di raggiungere la superficie delle cellule ma incapace di funzionare per permettere il normale flusso di cloro attraverso il canale.
  La somministrazione di Ivacaftor aiuta il canale ad aprirsi e a far passare gli ioni cloro e l'acqua necessari ad idratare la superficie delle vie respiratorie (anche del pancreas, del fegato e dell'intestino).
  L'ottima funzionalità dell'Ivacaftor è dimostrata dal test del sudore che diventa negativo (vale a dire normale). In Italia, solo il 2,5% dei pazienti è portatore di mutazione di "gating" ed utilizza il farmaco una volta compiuta l'età di 2 anni;
• Il secondo modulatore, è costituito da un'associazione di Lumacaftor (correttore) ed Ivacaftor (potenziatore), ed è indicato nei pazienti con 2 mutazioni F508del, vale a dire con la stessa mutazione F508del sia del gene ereditato dal padre che del gene ereditato dalla madre.
  Questo secondo modulatore aiuta la proteina a raggiungere la superficie delle cellule epiteliali, a formare il canale del cloro e a renderlo funzionante.
  Ha dimostrato di ridurre significativamente le riacutizzazioni infettive polmonari. La mutazione F508del è la più frequente a livello mondiale (60% dei pazienti con FC) ma in Italia i pazienti FC con due mutazioni F508del sono soltanto il 25% (1 su 4);
• Il terzo modulatore Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi), è un'associazione simile alla precedente con efficacia simile ma con maggiore tollerabilità. Il Symkevi, farmaco ancora in fase di approvazione AIFA in Italia è già stato approvato dalla FDA e dall'EMA in pazienti con doppia mutazione F508del o mutazione F508del associata ad altre ulteriori 26 mutazioni definite "residual function" in America e 14 in Europa, vale a dire mutazioni che consentono una parziale funzionalità residua della proteina CFTR;
• Ad Agosto 2020, l'EMA ha approvato un nuovo farmaco denominato Trikafta, costituito da una combinazione di tre molecole: due correttori (Elexacaftor e Tezacaftor) e il potenziatore (Ivacaftor) per il trattamento della mutazione CFTR più diffusa al mondo (F508del). Questo nuovo modulatore deve essere ancora approvato dall'AIFA ed avrà la denominazione di Kaf-Trio. Ad oggi l'approvazione della FDA in America riguarda pazienti con Fibrosi Cistica di età superiore ai 12 anni. I risultati clinici sono stati molto incoraggianti con un aumento significativo della funzione polmonare di oltre 10 punti percentuali rispetto al confronto con il Symkevi.

Il Trikafta sarà utilizzato anche per i pazienti con una sola copia di F508del ed un'altra mutazione (mutazione con funzione minima), con risultati clinici ancora più incoraggianti che vengono dall'esperienza americana ed europea attraverso l'uso compassionevole in diversi pazienti con una forma grave di fibrosi cistica.

Ogni farmaco può avere alcuni effetti collaterali che si manifestano soltanto in pochi pazienti.
Questa disparità di reazione avversa è determinata dall'interazione tra un determinato farmaco e la costituzione genetica del paziente (studi di  farmacogenomica).

È fondamentale la sorveglianza continua, in tutto il mondo, ogni volta che si commercializzano nuove molecole terapeutiche. Nei pazienti con fibrosi cistica molta attenzione è rivolta al controllo della funzionalità del fegato poiché sono pazienti in cui è spesso presente una sofferenza epatica (epatopatia) causata dalle alterazioni del gene CFTR. Sappiamo che le nuove molecole sono metabolizzate dagli stessi meccanismi epatici (citocromi) necessari al metabolismo di altri farmaci.
Tutte le agenzie regolatorie (FDA,EMA) consigliano la sospensione dei modulatori in caso di aumento delle transaminasi oltre 5 volte rispetto ai limiti normali.

Tutti i pazienti con fibrosi cistica in trattamento con i modulatori sono controllati mensilmente e i risultati dei controlli vengono raccolti dal registro AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la verifica dell'efficacia clinica e per rilevare la comparsa di eventuali complicanze. La nuova medicina personalizzata ha dimostrato l'utilità di correggere la funzione del gene CFTR per migliorare la qualità e la durata della vita dei pazienti affetti da fibrosi cistica.
I modulatori però non possono essere considerati la cura definitiva della fibrosi cistica in quanto il difetto genetico di base permane, motivo per cui nessun paziente può interrompere la restante terapia che ha lo scopo di prevenire e di curare le complicanze.