Con il termine Immunodeficienza combinata grave (correntemente indicata anche come SCID: Severe Combined Immune Deficiency) ci si riferisce ad un gruppo di malattie su base genetica, con insorgenza entro il primo anno di vita, caratterizzate da una grave alterazione della risposta immune e da un'abnorme suscettibilità alle infezioni da virus, da germi piogeni e opportunisti.

Forme combinate con esordio più tardivo vengono definite CID: Combined Immune Deficiente e sono caratterizzate da una maggiore frequenza di manifestazioni immunodisregolatorie e/o autoimmuni.

Sia l'Immunodeficienza combinata grave che la Combined Immune Deficiency sono caratterizzate da un blocco o un’alterazione nella differenziazione e funzione dei linfociti T che possono essere assenti o ridotti di numero.
Si tratta di patologie rare, che colpiscono circa 1/50.000 nati vivi. La consanguineità è associata principalmente a forme autosomiche recessive.

Il termine combinata si riferisce a un'alterata funzione sia dell'immunità cellulare T, che ha un ruolo centrale per la difesa contro le infezioni virali, da funghi e da alcuni batteri, sia dell’immunità umorale che comprende alterazioni dei linfociti B che producono gli anticorpi o immunoglobuline che ci difendono dalla maggioranza delle infezioni batteriche e virali. 

Di regola, il difetto dipende da una vera e propria assenza dei linfociti T. I linfociti B possono anch'essi mancare del tutto oppure essere presenti, ma non funzionare per l'assenza di cooperazione con i linfociti T.

In alcuni casi, possono risultare assenti o non funzionali le cellule NK che svolgono normalmente un'importante funzione anti-virale e anti-tumorale. La gravità della patologia richiede tuttavia che la diagnosi sia precoce e tempestiva e che i pazienti vengano seguiti presso centri altamente specializzati, in grado di fornire l'assistenza necessaria.

Tutte le Immunodeficienze combinate gravi sono causate da mutazioni di geni che svolgono un ruolo importante nello sviluppo o nella funzione dei sistema immunitario, sebbene in alcune forme la causa molecolare non sia stata ancora individuata.

Sono state identificate diverse mutazioni in circa 50 geni responsabili di diverse forme di Immunodeficienza combinata grave/Combined Immune Deficiency.
L'Immunodeficienza combinata grave più frequente è causata da mutazioni di un gene localizzato sul cromosoma X, IL2RG, che codifica per il recettore Common-gamma Chain, e interessa i maschi, che ereditano la mutazione dalle mamme portatrici sane, in quanto dispongono di due cromosomi X.

La seconda Immunodeficienza combinata grave, in ordine di frequenza, è il deficit di Adenosina Deaminasi (ADA) il cui gene è localizzato sul cromosoma 20 e come altre forme più rare di Immunodeficienza combinata grave, dipendono da mutazioni a carico di geni localizzati su cromosomi non sessuali (quindi né X né Y), per cui interessano in ugual misura i maschi e le femmine. 

I segni iniziali si manifestano nei primi mesi di vita (3-6 mesi) e sono caratterizzati da ritardo di crescita associato ad infezioni gravi, inusuali, difficilmente trattabili. 

Le infezioni più frequenti sono le infezioni delle alte e basse vie respiratorie, gastrointestinali (con sviluppo di diarrea grave), sistemiche (sepsi) oppure infezioni causate da patogeni opportunisti che normalmente non causano infezioni significative nei soggetti sani.

Tra queste: infezioni polmonari da Pneumocystis jirovecii, infezioni fungine gravi o infezioni gravi da Citomegalovirus o Adenovirus.
Le infezioni sviluppate dai bambini con Immunodeficienza combinata grave sono estremamente gravi tanto che, in assenza di una terapia tempestiva e risolutiva, la maggior parte di questi bambini muore per un episodio infettivo nei primi mesi anni di vita.

Altre manifestazioni comuni, anch'esse ad esordio precoce e spesso poco sensibili alle terapia standard, sono una dermatite grave, stomatite persistente o ricorrente da candida e la diarrea cronica. 

Inoltre, a causa dell'assenza o del mancato funzionamento dei linfociti, i bambini con Immunodeficienza combinata non sviluppano anticorpi specifici dopo le vaccinazioni, che oltre a non avere un effetto protettivo possono essere controindicate (vedi sezione come si tratta). Tipicamente i bambini con Immunodeficienza combinata grave hanno alterazioni nei tessuti preposti allo sviluppo e al differenziamento dei linfociti: un timo estremamente piccolo e linfonodi ridotti o assenti.

Infine, in alcune forme di Immunodeficienza combinata grave possono essere presenti altri difetti associati, legati all'alterazione di altre funzioni che vengono controllate dal gene mutato, quali ritardo di sviluppo neurologico, microcefalia, alterazioni ossee, sordità neurosensoriale o anomalie epatiche. 

Esiste inoltre una forma clinica che può essere causata da mutazioni in vari geni, la sindrome di Omenn, che tipicamente si manifesta con un rash cutaneo grave e diffuso, aumento di dimensioni dei linfonodi, della milza e del fegato ed un normale o aumentato numero di linfociti T e assenza di linfociti B.

Questa forma particolare è dovuta alla presenza di linfociti autoreattivi. 
Frequente nelle Immunodeficienza combinata grave è la presenza di linfociti materni che sono passati nel feto durante la gravidanza e che attaccano l'organismo del bambino malato. 

Il sospetto di Immunodeficienza combinata grave deve sorgere di fronte a bambini e lattanti che presentano i sintomi descritti, in particolare, in presenza di difetto di accrescimento associato a particolare suscettibilità alle infezioni (in termini di numero di episodi infettivi gravi, precocità delle manifestazioni, sviluppo di forme da agenti opportunistici o di mancata risposta alle normali terapie).

Di fondamentale importanza è anche la storia familiare: essendo patologie su base genetica, una storia caratterizzata da familiari stretti (fratelli/sorelle, zii e cugini) deceduti in età precoce per episodi infettivi gravi costituisce un particolare campanello di allarme per queste patologie. Significato analogo ha la consanguineità (genitori con un grado di parentela tra loro).

Una volta posto il sospetto, l'esecuzione di un emocromo può evidenziare una riduzione del numero di linfociti (o linfopenia) che allo studio più approfondito delle sottopopolazioni linfocitarie risulta essere a carico dei linfociti T, associato o meno a una riduzione dei linfociti B e delle cellule NK.

Un'eccezione al riscontro di linfopenia si può avere in casi atipici o nei primissimi mesi di vita, quando il passaggio attraverso la placenta di linfociti T materni può determinare un normale numero di cellule T; nello stesso periodo di vita, la riduzione dei livelli di immunoglobuline può altresì essere parziale a causa del normale trasferimento delle immunoglobuline materne che si verifica nell'ultimo trimestre della gravidanza.

Ulteriori indagini funzionali dei linfociti o biochimiche possono essere utili al fine della diagnosi. 
La diagnosi definitiva si ottiene attraverso l'esecuzione delle indagini genetiche, che consentono inoltre di definire con precisione il difetto genetico alla base del quadro clinico e il tipo di trasmissione.

La diagnosi precoce risulta quindi di fondamentale importanza e consente una migliore prognosi di malattia. Per questo motivo sono oggi in corso degli studi sulla possibilità di ampliare il test di depistaggio delle malattie genetiche neonatali (screening neonatale allargato) includendo anche le Immunodeficienza combinata grave.

In considerazione dell'elevato rischio di sviluppare infezioni e complicanze letali e della complessità di gestione, è fondamentale che i pazienti con sospetto di Immunodeficienza combinata grave vengano inviati e seguiti in centri altamente specializzati.

Il trattamento si sviluppa su due fronti principali: - prevenzione delle infezioni gravi attraverso l'utilizzo di misure di profilassi che prevedono l'infusione di immunoglobuline, profilassi antimicrobiche (antibiotiche, antifungine e antivirali) - trattamento precoce e intensivo degli episodi infettivi intercorrenti – trattamento tempestivo delle manifestazioni di immunodisregolazione e /o autoimmuni

L'infusione di immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea ogni 2-3 settimane rappresenta un fondamentale aiuto contro le infezioni. Le vaccinazioni con microbi vivi attenuati (morbillo, varicella, rotavirus, Bacillus-Calmette Guérin) sono assolutamente controindicate mentre le altre vaccinazioni, benché non controindicate spesso non sono efficaci. Dall'altro lato, il trattamento risolutivo della patologia prevede la sostituzione del sistema immunitario del bambino con un sistema immunitario sano attraverso il trapianto di cellule staminali emopoietiche. 

Per alcune forme selezionate di Immunodeficienza combinata grave (difetto di ADA,  di Gamma Chain) esistono inoltre approcci sperimentali di terapia genica volti a correggere il difetto genetico alla base della patologia. Nel 2016 è stata approvata e commercializzata in Europa la prima terapia genica ex vivo con cellule staminali per trattare i pazienti affetti da ADA-Immunodeficienza combinata grave, rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale. 

I bambini affetti da Immunodeficienza combinata grave vengono generalmente seguiti secondo un calendario di visite mensili nel primo anno post-trattamento, poi tri- o semestrali nei successivi 5 anni fino ad arrivare, se l'evoluzione clinica e la risposta al trattamento lo consentono, a un controllo semestrale o annuale presso il centro di riferimento. 

Quando si ottiene una ricostituzione completa o pressoché completa del sistema immunitario, sia da un punto di vista numerico che funzionale, le immunoglobuline e la profilassi antibiotica possono essere gradualmente sospese. In questi casi è raccomandato e utile riprendere le vaccinazioni come da calendario nazionale.