Malattia di Charcot-Marie-Tooth

Causata da mutazioni di alcuni geni coinvolti nella struttura e nel corretto funzionamento dei nervi periferici 

Con "malattia di Charcot-Marie-Tooth" si indica in realtà un gruppo di neuropatie, malattie che danneggiano i nervi periferici e che sono causate da alterazioni dei geni. Deve il suo nome ai tre medici che per primi la descrissero nel 1886: Jean-Martin Charcot, Pierre Marie, e Howard Henry Tooth.

Il sistema nervoso periferico comprende tutte le fibre nervose e i gangli (agglomerati di corpi cellulari) che collegano l'encefalo (il cervello) e il midollo spinale (fasci di nervi dentro la colonna vertebrale che con il cervello costituiscono il sistema nervoso centrale) con la "periferia" del corpo.

Le fibre nervose sono costituite da gruppi di assoni, che sono i prolungamenti del corpo cellulare dei neuroni (le cellule che producono e scambiano i segnali nervosi), e trasportano informazioni da o verso il sistema nervoso centrale.

Gli assoni dei nervi periferici sono ricoperti da mielina, struttura fondamentale per la trasmissione dell'impulso nervoso e per proteggere gli assoni.
I nervi si suddividono in:

  • Motori o efferenti, che trasportano gli impulsi dal sistema nervoso centrale ai muscoli o agli organi interni;
  • Sensoriali o afferenti, che portano informazioni provenienti dalla periferia verso il sistema nervoso centrale.

La malattia di Charcot-Marie-Tooth può essere causata da alterazioni (mutazioni) di molti geni coinvolti nella struttura e nel corretto funzionamento del nervo periferico.
Può essere trasmessa dai genitori al figlio con tre possibili modalità:

  • Autosomico dominante: la malattia si verifica quando è alterata (mutata) una sola copia del gene responsabile. Ciò può verificarsi durante il concepimento o, più di frequente, nel caso della malattia di Charcot-Marie-Tooth, la malattia viene ereditata da uno dei due genitori;
  • Autosomico recessivo: la malattia si manifesta quando entrambe le copie del gene, sia quella di origine materna sia quella di origine paterna, sono alterate. I genitori sono portatori sani di una copia alterata del gene (l'altra copia è normale ed è quella che funziona);
  • X-recessivo: le femmine hanno due copie del cromosoma X (XX) mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (XY). Mutazioni in specifici geni che si trovano sul cromosoma X provocano di solito la malattia soltanto nei maschi, mentre le bambine risultano portatrici. Meno spesso, anche le donne possono manifestare sintomi della malattia, a causa di complessi meccanismi genetici.

Ad oggi sono noti più di 100 geni responsabili della malattia di Charcot-Marie-Tooth. La forma più frequente, trasmessa con modalità autosomica dominante, è detta CMT1A ed è responsabile di più del 60% delle forme di malattia di Charcot-Marie-Tooth.

È causata da un'alterazione (duplicazione) nel cromosoma 17 che comprende il gene PMP22 e che contiene le informazioni necessarie per produrre una proteina molto importante nella formazione e nella struttura della mielina che avvolge i nervi periferici.

I sintomi della malattia di Charcot-Marie-Tooth si manifestano di solito con una neuropatia sensitivo-motoria, che coinvolge quindi sia i nervi che trasportano lo stimolo sensitivo sia quelli che trasportano l'impulso motorio ai muscoli.
La neuropatia sensitivo-motoria è caratterizzata da:

  • Debolezza della muscolatura distale (che parte di solito dai muscoli delle mani e dei piedi);
  • Disturbi della sensibilità;
  • Elevata frequenza di una deformità del piede nota come "piede cavo".

Nella maggior parte dei pazienti con quadro clinico classico, i sintomi si presentano nel primo o nel secondo decennio di vita e progrediscono lentamente nel tempo.

Alcuni sottotipi genetici, come la CMT2A, causata da mutazioni del gene MFN2, possono presentarsi nell'infanzia o nella prima infanzia con sintomi più gravi rispetto a quelli della classica malattia di Charcot-Marie-Tooth.

I pazienti colpiti da questi sottotipi perdono la capacità di camminare entro il terzo decennio della vita.
In diverse forme di malattia di Charcot-Marie-Tooth il quadro clinico può essere caratterizzato, oltre che dalla neuropatia periferica, dal coinvolgimento del sistema nervoso centrale, con sintomi di:

  • Decadimento cognitivo;
  • Disturbo del comportamento o difficoltà di equilibrio;
  • Compromissione della vista e/o dell'udito;
  • Compromissione della funzione renale.  

Il sospetto di malattia di Charcot-Marie-Tooth viene da un'attenta raccolta della storia clinica del paziente e da una visita altrettanto accurata. L'esame principale per una corretta diagnosi è l'Elettroneurografia.

Tale esame consente di misurare la velocità con cui l'impulso nervoso, che viene trasmesso dai neuroni ai muscoli, viaggia lungo i nervi periferici.

L'elettroneurografia permette di dividere la malattia di Charcot-Marie-Tooth in tre gruppi:

  1. CMT1, in cui la velocità di conduzione nervosa lungo i nervi che trasportano l'impulso motorio agli arti superiori è inferiore a 38 metri al secondo;
  2. CMT2, in cui la malattia colpisce prevalentemente l'assone, con velocità di conduzione superiore a 38 metri al secondo;
  3. CMT intermedia, in cui la velocità di conduzione dei nervi degli arti superiori è compresa tra 25 e 45 metri al secondo. 

Nel gruppo delle CMT2, che comprende per la maggior parte forme di neuropatia con coinvolgimento sia del sistema motorio che di quello sensitivo, sono comprese anche forme prevalentemente motorie (neuropatia motoria ereditaria o HMN) e forme prevalentemente sensitive (neuropatia sensitiva ereditaria o HSN).

Una ulteriore sotto-classificazione di tutti i tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth si basa sul modello di ereditarietà e sulla causa genetica.
In conclusione, un approfondito esame clinico e il risultato dell'esame neurofisiologico sono gli strumenti essenziali per poter correttamente orientare la diagnosi, confermata dai test genetici.

Il trattamento principale è di tipo riabilitativo, indispensabile per la valutazione e gestione delle apparecchiature correttive (ortesi) che aiutano i pazienti nella deambulazione e negli altri aspetti della vita quotidiana.
Il follow-up richiede l'integrazione di competenze multidisciplinari che includono principalmente il neurologo, il fisioterapista, il fisiatra e l’ortopedico.

Sebbene non sia ancora disponibile alcun trattamento farmacologico per alcun tipo di CMT, negli ultimi anni sono stati fatti grandi progressi: sono stati condotti i primi studi clinici sui pazienti, altri sono in corso o pianificati e diversi approcci terapeutici sono in fase di sperimentazione in modelli sperimentali.

È da poco terminato un trial clinico su larga scala per valutare la sicurezza e tollerabilità a lungo termine di un composto volto a migliorare la struttura della mielina nei pazienti con CMT1A, e che in studi preliminari di fase II sembra aver prodotto benefici nel ridurre la disabilità in questi pazienti.

Sono in atto diverse linee di ricerca su modelli cellulari in provetta e su modelli animali. Gli approcci terapeutici sperimentali sono volti a correggere l’espressione della mielina, il trasporto assonale e lo stress cellulare. 

Malattia di Charcot-Marie-Tooth: Codice RFG060
Sinonimi: Atrofia muscolare peroneale

Malattia di Charcot-Marie-Tooth

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  • A cura di: Daria Diodato, Enrico Bertini, Michela Catteruccia
    Unità Operativa di Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 23  Giugno 2022 


 
 

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