Le malattie metaboliche, che rappresentano una categoria ben definita delle malattie rare, sono malattie ereditarie dovute nella maggior parte dei casi al deficit di enzimi, un gruppo di proteine che hanno il compito di sovrintendere nelle cellule e nei tessuti allo svolgimento dei processi metabolici indispensabili per la vita dell'essere umano. Le malattie metaboliche, se prese singolarmente, sono molto rare (la più frequente è la fenilchetonuria che colpisce 1 neonato ogni 10.000), ma se considerate nel loro insieme comprendono oltre 1.000 differenti patologie.
Il deficit enzimatico blocca i processi biochimici e le manifestazioni cliniche che ne conseguono sono riconducibili a due principali meccanismi:

• L'accumulo di sostanze potenzialmente nocive che causano un quadro di intossicazione;
• La mancata produzione di sostanze essenziali con conseguente condizione carenziale.

Si manifestano generalmente con quadri clinici che coinvolgono più organi e apparati, esordiscono molto spesso in epoca infantile e, nella maggior parte dei casi, più precoce è la comparsa dei sintomi più grave è la malattia. L'interessamento del sistema nervoso è frequente e può causare disabilità con ritardo dello sviluppo neuromotorio.

I primi tentativi di cura delle malattie metaboliche erano principalmente basati su interventi di tipo dietetico, ma, grazie al continuo sviluppo della conoscenza medica e della ricerca scientifica, particolarmente attiva in questo ambito, le possibilità di cura sono oggi fortunatamente molto più ampie ed è possibile trattare circa il 60% dei pazienti affetti da una malattia metabolica. Oltre alle terapie dietetiche possono essere utilizzati farmaci, cofattori (ad esempio specifiche vitamine), terapie enzimatiche sostitutive, trapianti (fegato, rene, cellule staminali da midollo osseo) e la terapia genica.
La precocità della diagnosi si associa a una migliore prognosi, in quanto è possibile iniziare tempestivamente, nelle malattie curabili, trattamenti specifici, evitando la comparsa di gravi disabilità e prevenendo la morte nei casi più gravi. 

Il termine screening neonatale definisce un programma di medicina preventiva, attivato su tutti i neonati nei primi giorni di vita. Si tratta di un'attività di sanità pubblica finalizzata all'individuazione precoce di malattie per le quali una diagnosi precoce consente di iniziare rapidamente terapie mirate.

La possibilità di identificare queste malattie nei neonati prima dell'insorgenza dei sintomi migliora la prognosi della malattia offrendo un'aspettativa e una qualità di vita migliori rispetto ai casi diagnosticati tardivamente, riducendo i costi economici e sociali legati alla malattia. Nel 1963, Robert Guthrie creò il primo test di laboratorio - che ancor oggi porta il suo nome: il test di Guthrie - che consentiva lo screening della Fenilchetonuria attraverso la misura dell'aminoacido fenilalanina su una goccia di sangue essiccata su una carta speciale, la Guthrie card.
Fino a poco tempo fa le malattie sottoposte in Italia a screening neonatale obbligatorio erano tre: la fenilchetonuria, l'ipotiroidismo congenito e la fibrosi cistica.

I progressi della ricerca medica hanno aperto lo scenario dello screening neonatale a una innovazione tecnologica rivoluzionaria, la spettrometria di massa tandem, che permette l'analisi simultanea in pochi minuti degli aminoacidi e delle acilcarnitine. Grazie a questa tecnologia è possibile individuare, attraverso lo screening neonatale esteso, oltre 40 differenti malattie metaboliche (acidemie organiche, difetti di ossidazione degli acidi grassi, aminoacidopatie e alcuni difetti del ciclo dell'urea).

La legge 167 del 2016 "Disposizioni in materia di accertamenti diagnostici neonatali obbligatori per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche ereditarie" ha reso obbligatorio lo screening neonatale esteso: tutti i neonati italiani possono accedere gratuitamente a questo importante programma di prevenzione, il cui impatto non solo migliorerà la prognosi di molte malattie metaboliche, riducendo il rischio di disabilità, handicap e morte nei casi più gravi.
Il successivo Decreto del Ministro della Salute, definisce il pannello delle malattie da sottoporre a screening e le modalità di gestione dello screening stesso, compresa la presa in carico dei neonati risultati positivi al test.  

Lo screening neonatale esteso viene eseguito gratuitamente a tutti i neonati entro le prime 72 ore di vita. Lo screening consiste nel prelievo di poche gocce di sangue dal tallone del neonato essiccate su una speciale carta e sulle quali vengono effettuati i test di laboratorio in grado di evidenziare le alterazioni caratteristiche delle varie malattie.
La vigente legislazione ha previsto l'applicazione di protocolli speciali di screening per in neonati di basso peso e per quelli sottoposti a terapie particolari come ad esempio le trasfusioni di emoderivati o la nutrizione parenterale.

La positività allo screening rappresenta l'inizio di un percorso clinico ed è per questo che si parla di sistema screening. Il sistema screening è infatti articolato in 4 funzioni: il laboratorio che effettua lo screening, il laboratorio per la conferma diagnostica, il centro clinico di riferimento e la funzione di coordinamento regionale che sovraintende e supervisiona le varie attività.

L'esito positivo dello screening neonatale esteso non equivale a una diagnosi di malattia: in caso di positività il neonato viene rapidamente convocato e sottoposto agli esami per la conferma diagnostica.
Dal punto di vista clinico il sistema screening prevede percorsi differenziati per le malattie a rischio di scompenso metabolico e per quelle senza rischio di scompenso. Per le prime è necessaria l'immediata esecuzione dei test di conferma diagnostica e la contestuale presa in carico da parte del centro clinico di riferimento per la gestione clinica del neonato, compresa l'assistenza intensiva in caso di scompenso acuto.