Sferocitosi ereditaria

Malattia rara caratterizzata da anemia, ittero e aumento di volume della milza. I globuli rossi si presentano di forma sferica al microscopio 

La sferocitosi ereditaria (SE) è una malattia causata da un'alterazione della membrana del globulo rosso. È una malattia genetica caratterizzata da:

  • Anemia di grado variabile;
  • Ittero intermittente;
  • Presenza di globuli rossi di forma sferica quando si osserva il sangue al microscopio;
  • Aumento di volume della milza.

La sferocitosi ereditaria rappresenta la causa più frequente di anemia emolitica congenita in Europa, con una frequenza di circa 1 soggetto ogni 1600 –2000.

Dal punto di vista genetico la sferocitosi ereditaria è causata da alterazioni (mutazioni) di uno dei geni che contengono le informazioni necessarie per costruire le proteine della membrana del globulo rosso: catene α e β della spectrina 1, anchirina-1, proteina del trasportatore anionico della banda 3, proteina della membrana eritrocitaria della banda 4.2.
Quando queste proteine sono alterate la membrana perde di elasticità, si irrigidisce e i globuli rossi assumono una forma sferica (sferociti) che impedisce loro di deformarsi e di passare indenni attraverso i piccoli capillari sanguigni.
Quando attraversano i vasi sanguigni molto sottili della milza, i globuli rossi deformati vengono catturati da cellule specializzate, i macrofagi, che li distruggono e causano emolisi (distruzione dei globuli rossi).

La trasmissione è autosomica dominante nel 75-80% dei casi (Figura 1). Nei bambini che hanno ereditato la malattia è presente una copia normale del gene mentre l'altra copia è mutata. Il termine dominante significa che l'alterazione di uno solo della coppia di geni è sufficiente per provocare la malattia.
Il gene alterato domina su quello normale. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni è lui stesso malato e ad ogni gravidanza ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.

Sferocitosi ereditaria

Figura 1

Nel restante 20-25% dei casi di sferocitosi ereditaria la mutazione non è ereditata da uno dei genitori, ma si è verificata durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale.
Nel gergo della genetica, la si definisce una mutazione de novo. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà malato. In pochi casi la malattia può essere anche ereditata con modalità autosomico recessiva.

Il quadro clinico è variabile ed è caratterizzato da anemia emolitica, ittero e aumento di volume della milza (splenomegalia). Si distinguono 4 forme cliniche:

  • Lieve con emoglobina nella norma e reticolociti inferiori al 6%;
  • Moderata con emoglobina superiore a 8 g/dl e reticolociti superiori al 6%;
  • Moderatamente grave con emoglobina compresa tra 6 e 8 g/dl e reticolociti superiori al 10%;
  • Grave con emoglobina inferiore a 6 g/dl e reticolociti superiori al 10%, situazione che richiede la trasfusione di globuli rossi.

Il quadro clinico è variabile, potendosi presentare già in epoca neonatale con ittero e valori alti di bilirubina.
Nel 10-15% dei casi, in particolare nei bambini, si verificano crisi aplastiche, caratterizzate da un'insufficiente produzione di globuli rossi, di globuli bianchi e di piastrine da parte del midollo osseo, spesso associate ad infezioni virali, in particolare quelle da Parvovirus B19.

L'emolisi cronica presente in questi soggetti provoca un maggiore rischio di formazione di calcoli biliari.
Spesso la calcolosi rappresenta l'unica spia di una condizione di emolisi cronica. La calcolosi delle vie biliari è presente nel 10% circa degli adolescenti con sferocitosi ereditaria e la sua frequenza aumenta con l'età sino a superare il 50% nei pazienti adulti non trattati.

La sferocitosi ereditaria deve essere sospettata in presenza dei sintomi caratteristici, spesso associati ad una storia di familiari che soffrono della stessa malattia.
Agli esami di laboratorio è frequente riscontrare un aumento della percentuale di reticolociti nel sangue (reticolocitosi) e un aumento della bilirubina.

L'esame al microscopio del sangue periferico mette in evidenza la presenza di sferociti (globuli rossi di forma sferica).
La dimostrazione di un'aumentata fragilità delle emazie rappresenta l'esame più importante per arrivare alla diagnosi di sferocitosi. Nel sospetto clinico di sferocitosi possono essere utilizzati diversi esami:

  • Test delle resistenze osmotiche, o test di Simmel: I globuli rossi vengono aggiunti a varie provette che contengono una soluzione di cloruro di sodio a concentrazioni sempre più basse. Al di sotto di determinate concentrazioni, i globuli rossi normali vanno incontro ad emolisi (si rompono e rilasciano emoglobina). I globuli rossi dei soggetti con sferocitosi ereditaria vanno incontro a emolisi molto più facilmente, nelle provette in cui la concentrazione di cloruro di sodio è ancora relativamente alta;
  • Test di lisi in glicerolo a pH 7.4 o acidificato: nella sferocitosi la lisi dei globuli rossi avviene in tempi più brevi;
  • Pink test: è una variante del test al glicerolo;
  • EMA binding: L'eosin-5′-maleimide-binding test è una analisi in cui una sostanza colorata (fluoresceina) va a legare direttamente una parte del globulo rosso (parte del complesso proteico della membrana): nei pazienti con sferocitosi c'è una minore fluorescenza rispetto ai soggetti con globuli rossi normali;
  • Elettroforesi su gel di poliacrilamide di sodio dodecil solfato (SDS-PAGE): elettroforesi delle proteine di membrana dei globuli rossi. È utile per identificare la proteina responsabile della sferocitosi ereditaria.

Oggi nella popolazione pediatrica, quando c'è il sospetto clinico di sferocitosi, gli esami diagnostici più utilizzati sono i test di lisi (test di lisi al glicerolo o pink test) oppure l'EMA binding, mentre il test delle resistenze osmotiche ha mostrato una sensibilità minore, soprattutto nei bambini molto piccoli.

L'elettroforesi delle proteine di membrana rimane un esame di secondo livello che si fa solo in laboratori altamente specializzati. È un test molto sensibile e specifico che permette di evidenziare il difetto proteico che causa la malattia. Si tratta però di un esame che solo alcuni laboratori fanno e che va riservato ai casi dubbi.
Nei neonati, la diagnosi può essere complessa perché al microscopio è difficile mettere in evidenza i caratteristici sferociti e a questa età il test delle resistenze osmotiche non è attendibile.

La sferocitosi ereditaria non va confusa con altre anemie emolitiche come le forme autoimmuni e altre e più rare malattie del globulo rosso, come l'ellissocitosi ereditaria e la stomatocitosi ereditaria.

Nelle crisi emolitiche gravi che possono verificarsi nella sferocitosi ereditaria è importante iniziare in tempi brevi la trasfusione eritrocitaria.
Poiché la capacità di produrre globuli rossi è normalmente meno efficiente nel neonato e nei lattanti rispetto alle età successive, la maggior parte delle trasfusioni sono necessarie nel primo anno di vita.
La maggior parte dei soggetti trasfusi nei primi mesi, infatti, non ne avrà più bisogno negli anni successivi. Il trattamento con eritropoietina umana ricombinante – la molecola che stimola la produzione di globuli rossi – può ridurre il ricorso alla trasfusione nei bambini sotto l'anno di età.

Nei pazienti con emolisi rilevante, il midollo osseo risponde con un aumento importante della produzione di globuli rossi. È quindi consigliabile una profilassi con acido folico il cui fabbisogno è amentato perché indispensabile per la produzione dei globuli rossi.
L'unica terapia efficace nel rendere indipendenti dalle trasfusioni i pazienti è l'asportazione della milza (splenectomia).

Tuttavia, data la grande importanza che questo organo ha nello sviluppo del sistema immunitario, la splenectomia va effettuata solo quando è indispensabile e il più tardi possibile: andrebbe in assoluto evitata prima dei sei anni di età.
Poiché la splenectomia può aumentare il rischio di andare incontro ad alcune infezioni gravi, l'intervento deve essere preceduto da un adeguato programma vaccinale e seguito da una profilassi antibiotica almeno fino alla maggiore età.

Sferocitosi ereditaria: Codice RDG010
Sinonimi: Sindrome di Minkowski-Chauffard

Sferocitosi ereditaria

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  • A cura di: Giuseppe Palumbo
    Unità Operativa di Oncoematologia
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 24 aprile 2021


 
 

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