Le immunodeficienze con Iper IgM sono un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da livelli sierici normali o aumentati di IgM e da riduzione o assenza delle altre classi di immunoglobuline sieriche (IgA, IgG), con conseguente predisposizione alle infezioni.
Le IgM sono le prime immunoglobuline a essere prodotte nella risposta immune e successivamente, in seguito a un processo chiamato switching isotipico, scambio di classe, compaiono anche le altre immunoglobuline: IgG e IgA. Affinché tutto ciò si realizzi, è necessaria l'interazione tra i linfociti B e linfociti T, T helper attivati.
I linfociti T hanno sulla loro superficie una proteina chiamata ligando del CD40 o CD40L che si lega con il CD40, una molecola presente sui linfociti B i e sulle cellule con antigene come i macrofagi. In seguito al legame tra CD40 L e CD40, i linfociti T inviano segnali di attivazione alle cellule B, facendo iniziare la produzione di anticorpi di tipo IgA e IgG.

Qualsiasi mutazione che modifichi il ligando sulle cellule T, il CD40 presente sulle cellule B, o la loro funzione, causa una incapacità da parte dei linfociti B di convertire la risposta anticorpale IgM in risposta anticorpale IgG o IgA.
Nel 70% dei casi la malattia è causata da mutazioni del gene che codifica per il CD40L presente sul cromosoma X, forma X-recessiva, quindi si manifesta nei maschi, mentre le femmine sono portatrici della mutazione ma sono sane.
Il restante 30% dei casi di iper IgM è ereditato come carattere autosomico recessivo con mutazioni genetiche a carico di CD40, citidina deaminasi (AID), di uracil-DNA glicosilasi (UNG), in questi casi è necessario ereditare una copia alterata di uno dei geni da entrambi i genitori – portatori sani - per avere la malattia.

I pazienti con la forma X-recessiva hanno spesso, durante l'infanzia, sinusite, polmonari, infezioni dell'orecchio medio e hanno un aumentato rischio di infezione da microbi opportunisti come polmoniti da Pneumocystis jiroveci, infezioni fungine disseminate, infezioni da Citomegalovirus, da Criptococco  e colangiti da Cryptosporidium parvum. L'iper produzione di IgM può determinare anche la comparsa di autoanticorpi rivolti contro le cellule del sangue con conseguente rischio di citopenie autoimmuni, come neutropenia, anemia e piastrinopenia. 
Nella sindrome da iper-IgM autosomica recessiva, le manifestazioni sono simili a quelle della forma X-recessiva, ma i livelli di IgM nel sangue sono solitamente molto più alti. È presente iperplasia linfoide, che comprende linfoadenomegalia, splenomegalia e ipertrofia tonsillare, e possono verificarsi patologie autoimmuni, mentre solitamente la neutropenia è assente.

La malattia viene sospettata in base ai sintomi e alla presenza di normali o elevati valori di IgM nel sangue con contemporanea riduzione o assenza di IgG e IgA. La diagnosi viene validata mediante l'analisi dell'espressione del ligando del CD40 sulla superfice deli linfociti T e confermata con esame genetico.
Spesso nella forma X-recessiva si ha neutropenia.
Nelle femmine che presentano sintomi e caratteristiche immunologiche che possono far sospettare la malattia deve essere eseguita l'analisi genetica per la ricerca di mutazioni dei geni responsabili della forma autosomica recessiva.

La terapia dei pazienti affetti della Sindrome Iper IgM consiste nella somministrazione periodica di immunoglobuline umane per via endovenosa o sottocutanea, con lo scopo di sostituire le Ig mancanti e di raggiungere livelli anticorpali sufficienti per proteggere i pazienti dalle infezioni. I pazienti affetti dalla forma X-recessiva devono fare profilassi antibiotica quotidiana con Cotrimoxazolo per prevenire le infezioni da Pneumocystis jiroveci e le infezioni causate dai microbi piogeni, cioè che producono pus.

La neutropenia grave può essere trattata con la somministrazione di G-CSF, dall'inglese Granulocyte Colony-Stimulating Factor, Fattore di crescita che stimola la produzione, la sopravvivenza e la migrazione dei granulociti. Importante è anche il controllo della funzionalità epatica e la prevenzione delle infezioni da Cryptosporidium, quindi si raccomanda di bere acqua imbottigliata.
L'unica terapia risolutiva è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da un donatore altamente compatibile.