L'immunodeficienza comune variabile (Common Variable Immunodeficiency-CVID) è un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da bassi livelli di anticorpi IgA, IgG, IgM (detti anche immunoglobuline) nel sangue, scarsa capacità di produrre anticorpi specifici in seguito alle vaccinazioni e infezioni ricorrenti soprattutto a carico delle vie respiratorie e del tratto gastrointestinale.
La frequenza è di 1 individuo affetto ogni 25.000 nati vivi. 

La maggior parte dei casi sono sporadici (cioè un solo caso nel nucleo familiare), ma si ritiene che circa il 20% possa essere familiare (nella stessa famiglia si ritrovano più soggetti affetti), a trasmissione autosomica dominante (80%) o autosomica recessiva (20%). In alcuni pazienti è stata identificata una mutazione di un gene coinvolto nella maturazione e differenziazione dei linfociti B TACI (TACI, BAFF-R, CD19, ICOS).

Il meccanismo responsabile del difetto maturativo dei linfociti B e del conseguente difetto di produzione anticorpale non è stato ancora chiarito.  Alcuni pazienti hanno un numero normale di linfociti B circolanti con alterazioni della differenziazione terminale o della differenziazione in linfociti di memoria e/o plasmacellule. Indipendentemente dal meccanismo patogenetico sottostante, il difetto comune è l’insufficiente produzione anticorpale.

Alcuni pazienti vengono diagnosticati nella prima infanzia, ma la maggior parte dei casi di Immunodeficienza comune variabile esordisce nella seconda-terza decade di vita, e di solito intercorre un periodo di anni tra l'esordio e la diagnosi. Le prime manifestazioni della malattia in genere sono rappresentate da episodi ricorrenti di bronchite, sinusite, otite e polmonite (di origine batterica) che possono causare un danno polmonare cronico con sviluppo di bronchiettasie (dilatazioni irreversibili di un tratto dell'albero bronchiale), poliposi nasale e sordità. Anche le manifestazioni del tratto gastrointestinale (sia infettive che infiammatorie) sono molto frequenti.

Circa il 25% dei pazienti sviluppa fenomeni di autoimmunità (condizioni in cui il sistema immunitario produce anticorpi che attaccano strutture dell'organismo stesso): tra i più comuni, la porpora immune trombocitopenica in cui gli anticorpi anomali sono diretti contro le piastrine) e l'anemia emolitica autoimmune (gli anticorpi anomali sono diretti contro i globuli rossi).

Nel 40% dei pazienti sono presenti disturbi linfoproliferativi, tra cui la linfoadenopatia generalizzata (ingrandimento generalizzato dei linfonodi) e/o la splenomegalia (ingrossamento della milza), ed è aumentato il rischio di sviluppare tumori gastrointestinali e linfomi maligni, in particolare il linfoma non-Hodgkin. 

La diagnosi di Immunodeficienza comune variabile viene posta se, ad un quadro di infezioni ricorrenti, si associa una marcata riduzione di almeno 2 classi di immunoglobuline (IgG, IgA e/o IgM) e una alterata o assente risposta ad alcuni vaccini proteici e polisaccaridici (il vaccino contro il tetano, la difterite o lo pneumococco) in pazienti di età superiore al 4° anno di vita. Per porre diagnosi vanno escluse altre cause di ipogammaglobulinemia e difetti dei linfociti T.

Purtroppo, ancora oggi, la diagnosi può avvenire con molto ritardo, anche dopo anni dalla comparsa dei primi sintomi clinici. 
La diagnosi e il trattamento della Immunodeficienza comune variabile non richiedono l'uso di test genetici, sebbene tali test possano essere utili nelle forme familiari.

Non esiste ad oggi una terapia risolutiva. Il trattamento dei pazienti affetti da Immunodeficienza comune variabile consiste nella somministrazione di immunoglobuline umane ottenute dal siero di migliaia di donatori sani. Lo scopo della terapia è quello di raggiungere nel sangue livelli di immunoglobuline IgG (almeno >500 mg/dl) sufficienti per proteggere il paziente dalle infezioni.

Questa terapia serve a ridurre il rischio di infezioni e per tale motivo è da considerarsi salvavita e non deve essere mai interrotta. La via di somministrazione può essere sottocutanea o endovenosa: nel primo caso il paziente, dopo l'addestramento curato dal Centro di Riferimento, può effettuare la terapia a domicilio, mentre nel secondo caso la terapia deve essere somministrata in ambiente ospedaliero ogni 3-4 settimane.

La terapia sostitutiva con immunoglobuline deve affiancarsi a un tempestivo e adeguato utilizzo degli antibiotici in caso di sospetta infezione batterica. Tutti i pazienti devono seguire un programma di fisiokinesiterapia respiratoria al fine di prevenire o rallentare la compromissione polmonare.

I pazienti adulti con manifestazioni croniche a carico dell'apparato respiratorio (bronchite cronica ostruttiva e/o interstiziopatie) possono necessitare dell'intervento dello specialista pneumologo e giovarsi del trattamento con farmaci quali steroidi e broncodilatatori per via inalatoria.

Le complicazioni legate a piastrinopenie e anemie, spesso ricorrenti, necessitano di un costante controllo e possono richiedere un trattamento adeguato, mentre le possibili malattie autoimmuni e i tumori maligni richiedono trattamenti specifici.

Poiché l'Immunodeficienza comune variabile è più frequentemente diagnosticata in soggetti adulti, molti pazienti hanno probabilmente già ricevuto diversi vaccini durante l'infanzia e l'adolescenza. Tuttavia una ulteriore protezione è fornita dalla somministrazione di immunoglobuline che contengono anticorpi protettivi contro diversi germi patogeni.

È in ogni caso raccomandato eseguire ogni anno il vaccino antinfluenzale come profilassi delle complicanze respiratorie tipiche dell'influenza, così come il vaccino per il Coronavirus SARS CoV-2.

I pazienti con infezioni batteriche hanno di solito una prognosi migliore rispetto a quelli che presentano altre complicazioni e possono avere un'aspettativa di vita quasi normale, in particolare se la diagnosi e il trattamento sono tempestivi.