Sindrome di Klinefelter

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28 giugno 2018

COSA È

La Sindrome di Klinefelter (KS) è stata descritta per la prima volta nel 1942 dal prof Henry Klinefelter come un disordine endocrino caratterizzato da ipotrofia testicolare, ginecomastia, ipogonadismo ed elevate concentrazioni di FSH. Attualmente con il termine di KS si intende un gruppo di malattie cromosomiche, con aspetto e caratteristiche funzionali maschili, legati alla presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario rispetto all'assetto cromosomico (cariotipo) maschile normale 46,XY

La KS ha una frequenza di 150 per 100.000 maschi (1:667 maschi) ed è quindi la forma più frequente di ipogonadismo maschile, e per questo motivo è stata recentemente tolta dal gruppo delle malattie rare ed è stata considerata come malattia cronica. 

QUALI SONO LE CAUSE

Normalmente, sia maschi che femmine hanno 46 cromosomi. I maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (46, XY), le femmine hanno due cromosomi X (46, XX). Causa della sindrome è la presenza di almeno un cromosoma X in più rispetto ai cromosomi normalmente presenti nei maschi (46, XX), quindi, nel 90% dei casi il loro assetto cromosomico sarà 47,XXY. Nel restante 10% dei casi si possono trovare una serie di combinazioni sia sotto forma di mosaicismo (coesistenza nello stesso individuo di cellule con cariotipo maschile normale 46, XY e di cellule con un cromosoma X soprannumerario, quindi 47,XXY) sia con quadri cromosomici più complessi. La causa dell'alterazione del numero di cromosomi è dovuta ad una non disgiunzione meiotica ( due cromosomi X rimangono uniti nel momento in cui si formano due gameti – oociti o spermatozoi - con un numero dimezzato di cromosomi). La non disgiunzione può essere di origine paterna o di origine materna.

COME SI MANIFESTA 

I sintomi della sindrome di Klinefelter sono molto variabili e possono comprendere:

1. Pubertà tarda o incompleta;

2. Testicoli piccoli (atrofia testicolare) che producono poco testosterone (ipogonadismo);

3. Scarso sviluppo dei peli facciali e corporei;

4. Sviluppo eccessivo del seno (ginecomastia);

5. Infertilità o ridotta fertilità; 

6. Debolezza muscolare.

In alcuni casi si manifestano anche:

1. Ritardi nello sviluppo del linguaggio e difficoltà di lettura (dislessia); 

2. Difficoltà di apprendimento.

I soggetti con S. di Klinefelter posono essere molto alti di statura e andare incontro ad obesità

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi non è facile dato che le caratteristiche fisiche prima della pubertà non sono evidenti e non permettono una diagnosi precoce. Molti pazienti con KS non vengono riconosciuti precocemente; il 10% circa vengono diagnosticati in epoca prenatale (amniocentesi), circa il 10% in età pediatrica-adolescenziale e il 20% in età adulta, quindi  il 40% circa sfugge alla diagnosi.

I pazienti si presentano alla soglia della pubertà con genitali prepuberali, testicoli di volume vicino ai 4 ml secondo Prader, che non progrediscono in corso di sviluppo puberale. In rari casi la pubertà sembra progredire normalmente e i testicoli raggiungono dimensioni ai limiti della norma (8-12 ml), determinando un difficile riconoscimento del quadro clinico fino all'età adulta. 

I problemi quali disturbi del linguaggio, ritardo cognitivo non sono così frequenti come descritto, ma sono lievemente superiori rispetto alla popolazione generale. 

COME SI CURA 

Anche in questo caso non esiste una terapia che possa riequilibrare il difetto cromosomico, ma si possono sostituire le carenze ormonali.

La terapia deve tenere in considerazione alcuni punti fondamentali:

1) Va impostata tenendo conto di tutte le problematiche del paziente affetto da KS . L'equipe (logopedista, psicologo, endocrinologo, pediatra, urologo e andrologo) deve essere in grado di affrontare tutte quante le problematiche che un paziente con KS può manifestare. 

2) Deve tenere in considerazione la differenza che esiste fra i pazienti diagnosticati in età prepuberale e quelli in età post-puberale.

Nel bambino diagnosticato in età prepuberale, l'approccio terapeutico deve considerare l'intervento combinato con lo psicologo che dovrà preparare i genitori alla accettazione della diagnosi e succesivamente alla comunicazione della diagnosi al piccolo paziente. Un follow up clinico e laboratoristico deve iniziare prima dell'inizio della pubertà, monitorando accrescimento (annualmente), maturazione ossea (all'inizio della pubertà), mineralometria ossea (1 volta in fase peri-puberale ed eventualmente al termine della pubertà). La terapia con androgeni deve essere iniziata monitorando i livelli di testosterone FSH ed LH plasmatici. Quando l'LH aumenta più di 2.5 SD sopra i valori medi per l'età o/e il testosterone è al di sotto del range di normalità per l'età, è indicato iniziare la terapia con androgeni. Alcuni autori invece preferiscono consigliare la terapia con androgeni all'insorgere dei primi sintomi quali la debolezza muscolare o altri sintomi descritti dai pazienti.

Da studi recenti si è potuto constatare che l'inizio della terapia con androgeni avviene generalmente fra i 13,5-14,5 anni, cioè quando è possibile notare la mancata progressione della pubertà.

La terapia comunemente utilizzata è il testosterone enantato alla dose di 50 mg i.m ogni 4 settimane per tre mesi con incremento a 100 mg i.m. ogni 3 settimane per altri 6 mesi e successivamente con incrementi di 25-50 mg ogni 6 mesi arrivando alle dosi dell'adulto di 250 mg ogni 2-3 settimane. Le nuove formulazioni quali il testosterone undecanoato long acting (1 g ogni 10-14 settimane) comincia solo ora ad avere una applicazione negl'adolescenti affetti da KS, e non disponiamo ancora di risultati a lungo termine. Gli altri prodotti quali compresse, gel, patch transdermici e adesivi buccali danno sicuramente una maggiore stabilità ematica dei livelli di testosterone, ma non sono ancora ben accettati dagli adolescenti che in genere preferiscono la somministrazione bisettimanale o ancora meglio trimestrale senza dover affrontare il problema di somministrazioni quotidiane. Nel paziente con KS diagnosticato in età adulta la terapia dovrebbe essere iniziata appena effettuata la diagnosi.

Dati sulla mineralizzazione ossea in pazienti con KS in fase adolescenziale e dopo trattamento con androgeni non sono ancora disponibili, anche se i pazienti con KS partono da valori medi di densità minerale ossea (BMD) inferiori rispetto ai coetanei non ipogonadici.

Per il follow up sia dell'adolescente che del paziente adulto, risulta importante riuscire a normalizzare sia i livelli di testosterone plasmatici che quelli di LH che dovrebbero, in un paziente ben controllato, essere riportati nei limiti della norma.


 

a cura di: Dott. Marco Cappa  
in collaborazione con:

Bambino Gesù Istituto per la Salute