Sindrome di Silver Russell

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05 luglio 2018

CHE COS'È

La sindrome di Silver Russell (SSR) è una malattia genetica caratterizzata da ritardo di crescita pre e post-natale, associato a specifiche caratteristiche del volto ed in alcuni casi ad asimmetria corporea. La frequenza è stimata intorno a 1/30.000-1/100.000 nati. Maschi e femmine sono affetti in egual misura. Nella maggioranza dei casi descritti il paziente è l'unico soggetto affetto della propria famiglia.

QUALI SONO LE CAUSE

Esistono vari meccanismi genetici che causano questa sindrome. Il denominatore comune è comunque uno sbilanciamento nell'espressione di geni necessari per la regolazione della crescita, sbilanciamento determinato da un fenomeno denominato imprinting genomico

I geni sono una sorta di libretto di istruzione per le cellule, per la costruzione delle proteine. Ogni gene è presente nell'organismo in doppia copia, una ereditato dalla madre e l'altra dal padre. Di regola è necessario che entrambi i geni siano attivi (vale a dire "accesi") ma ce ne sono alcuni, detti geni sottoposti ad imprinting, in cui non è così. Per questi geni viene espressa ("accesa") soltanto la copia ereditata dal padre (copia paterna) oppure viene espressa soltanto la copia ereditata dalla madre (copia materna). Questa caratteristica è causata da un fenomeno che prende il nome di "Imprinting genomico" che comporta anche il silenziamento dell'altra copia del gene, quella che rimarrà inattiva. Il silenziamento del gene è causato da vari meccanismi tra i quali un processo detto metilazione. In pratica il gene viene silenziato dalla presenza di gruppi chimici, detti metili, che legano una determinata parte del DNA. La scelta di quale gene possa essere attivo o inattivo non è affatto casuale ma segue un ordine ben preciso. Sia il cromosoma 7 che il cromosoma 11 contengono geni sottoposti ad imprinting e per alcuni è attiva soltanto la copia materna mentre per altri è attiva soltanto la copia paterna; l'altra copia è silenziata. Anomalie che coinvolgono questi geni sembrano causare molti casi di sindrome di Silver Russell. 

Tra il 35 ed il 50% dei casi la SSR, è causata da anomalie dei geni localizzati a livello del braccio corto del cromosoma 11 (11p5). I geni di questa regione, sono normalmente attivi o inattivi, con la copia del gene di origine materna o paterna, silenziata. Nella SSR, la metilazione della regione 11p15 è spesso alterata. I geni IGF2 e H19 sono molto importanti per la crescita e sono entrambi coinvolti nella SSR.  IGF2 è fondamentale per la crescita cellulare durante la vita fetale e normalmente "lavora" solo il gene proveniente dal padre. H19 che invece lavora inibendo IGF2, è metilato ed inattivo. Nei pazienti con SSR quest'ultimo processo, cioè la metilazione del gene H19 di origine paterna, non avviene. IGF2 pertanto viene inibito causando problemi di crescita. In alcuni casi invece si verifica una microduplicazione del segmento di cromosoma ereditato dalla madre che causa anch'esso un alterato funzionamento del gene.

Nel 7-10 % dei casi si verifica invece un'altra alterazione detta disomia uniparentale (UPD) a livello del cromosoma 7. In pratica, al momento del concepimento, l'UPD si verifica quando l'embrione riceve entrambe le copie del cromosoma 7 dalla madre e nessuna dal padre. Questo processo causa un alterato funzionamento dei geni sottoposti ad imprinting del cromosoma 7, in particolare GRB10 (7p11.2-p12) e MEST (7q32). Esistono anche altre cause genetiche che coinvolgono altri geni con altri tipi di meccanismi, ma le anomalie descritte sono in assoluto le più frequenti.

Nel 40% circa delle persone con SSR non si riesce ad individuare una causa genetica. E' possibile che siano in causa alterazioni dell'imprinting di geni che non appartengono né al cromosoma 7 né al cromosoma 11.

Di solito non è possibile la diagnosi prenatale in quanto la maggior parte dei casi è sporadica.

COME SI MANIFESTA 

La caratteristica principale dei bambini affetti da SSR è lo scarso accrescimento che si manifesta già in epoca prenatale. Alla nascita sia il peso che l'altezza sono molto inferiori alla norma e Il rallentamento della crescita persiste anche successivamente, infatti non si assiste ad un recupero di crescita e l'altezza finale, da adulti, attesa si attesta sui 140 cm per le femmine e sui 150 cm per i maschi.

In realtà lo scarso accrescimento coinvolge maggiormente il peso della statura. Inoltre non coinvolge il capo: la circonferenza cranica si accresce normalmente per cui il capo appare sproporzionatamente voluminoso rispetto al resto del corpo. 

Il peso è maggiormente compromesso rispetto alla statura, per la scarsità del pannicolo adiposo sottocutaneo. È presente ritardo dell'età ossea proporzionato alla bassa statura. La fontanella può chiudersi tardivamente. La circonferenza cranica è normale, a differenza del resto del corpo, e conferisce un aspetto pseudoidrocefalico. La fronte, larga e prominente, contrasta con il viso triangolare e piccolo, con il mento piccolo e appuntito, la bocca larga con labbra sottili e angoli rivolti verso il basso, gli occhi grandi e le sclere blu. Nel 60-80% dei casi è stata osservata asimmetria degli arti, di solito parziale ma non progressiva. Sono comuni la brachidattilia (dita più corte del normale) e la clinodattilia del V dito (mignolo ricurvato). In genere è rallentato lo sviluppo motorio e in alcuni casi si può riscontrare un deficit cognitivo

COME SI FA LA DIAGNOSI

La diagnosi clinica può posta in base alla presenza di almeno 4  dei seguenti criteri.

1. Ritardo di crescita intrauterino (IUGR) / o neonato con basso peso per l'età gestazionale (SGA);

2. Lunghezza/statura post natale molto al di sotto della norma (inferiori al 3° centile);

3. Normale circonferenza cranica (compresa tra il 3° e il 97° centile per l'età): il capo appare quindi sproporzionatamente voluminoso rispetto al resto del corpo;

4. Fronte prominente; 

5. Asimmetria degli arti, del corpo e/o del volto;

6. Difficoltà alimentari e/o indice di massa corporea basso.

Possono essere presenti altri elementi come: ridotta larghezza della apertura delle braccia, clinodattilia del mignolo (mignolo ricurvato), faccia triangolare, ipoglicemia, ridotta massa muscolare, una-due macchie della pelle color caffe latte, anomalie del tratto urinario e genitali, disturbi dell'apprendimento scolastico, ipoglicemia.

La diagnosi può essere confermata con test genetici molecolari specifici anche se si può porre diagnosi anche su base clinica poiché non sempre i test di laboratorio sono sufficienti per fare diagnosi.

COME SI CURA

Non esiste un trattamento specifico tuttavia i bambini affetti da SRS possono essere trattati con ormone della crescita (GH) per migliorare la statura finale; questo trattamento può essere effettuato sia in caso di deficit ormonale classico sia quando il bambino rientra nei criteri della nota AIFA 39 (bambino di bassa statura nato piccolo per età gestazionale). 

Nei primi anni di vita uno dei problemi più rilevanti dei pazienti affetti da SSR, è la gestione dell'alimentazione e la scarsa crescita. La maggior parte dei bambini presentano scarso appetito, rifiuto dell'alimentazione e problemi gastrointestinali come reflusso gastroesofageo e/o vomito ricorrente. L'obiettivo principale della gestione dei primi anni è fornire pertanto, un adeguato supporto nutrizionale /calorico per evitare quadri di ipoglicemia e malnutrizione.

I bambini con SRS hanno una massa muscolare ed epatica ridotta e questo aumenta il rischio di ipoglicemia. In caso di febbre o malattie infettive o digiuno prolungato può essere pertanto utile a domicilio controllare i livelli dei chetoni urinari (spia di possibile ipoglicemia). Può essere necessario ricorrere a somministrazione di soluzione glucosata per via endovenosa in caso di digiuni prolungati (ad esempio in preparazione di intervento chirurgico).

CONSIGLI PER I GENITORI

Esistono varie associazioni di familiari operanti in Italia e a livello internazionale, da cui le famiglie dei bambini affetti possono ricevere informazioni e supporto anche grazie al contatto con i centri di riferimenti presenti a livelli nazionali.

Associazione Italiana Sindrome di Russell Silver (AISRS)

Silver Russell syndrome global alliance


 

a cura di: Marina Macchiaiolo
Unità Operativa di Malattie Rare e Genetica Medica  

in collaborazione con: