Atassia di Friedreich

L'Atassia di Friedreich (FA dall’inglese Friedreich's Ataxia, identificata con codice OMIM #229300) è una malattia genetica rara che è caratterizzata da una neurodegenerazione progressiva dei neuroni soprattutto spinali e cerebellari (le cellule principali del sistema nervoso) e che coinvolge più organi e apparati (condizione sistemica). 

Da un punto di vista neurologico, la FA si manifesta con una compromissione progressiva dell'equilibrio e della coordinazione dei movimenti (atassia), con una progressiva diminuzione della forza muscolare e della sensibilità, e con difficoltà ad articolare la parola (disartria).

Da un punto di vista extra-neurologico, sono coinvolti principalmente il sistema cardiaco (cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva del ventricolo sinistro), endocrino (diabete) e muscolo-scheletrico (scoliosi, pes cavus).

La FA segue un modello di trasmissione di tipo autosomico-recessivo (AR). Per presentare la condizione è necessario quindi che entrambi gli alleli (le copie del gene) siano mutati, sia quello di origine materna, sia quello di origine paterna. I pazienti presentano un genotipo omozigote (stessa mutazione in trans) o eterozigote composto (due mutazioni differenti in trans). Il genotipo eterozigote configura nel soggetto lo stato di portatore sano, non affetto.

In più del 96% dei casi, l'alterazione genetica consiste in una mutazione dinamica, caratterizzata dalla presenza di un eccesso di triplette (nel caso specifico GAA: Guanina-Adenina-Adenina) all’interno dell’introne 1 del gene FXN (locus 9q21.11; MIM*606829). Queste basi in eccesso impediscono la corretta lettura delle informazioni contenute nel gene, riducendo pertanto la produzione di fratassina.

La fratassina è una proteina mitocondriale coinvolta nei processi di produzione dell'energia cellulare. Una sua riduzione determina, pertanto, una maggiore sofferenza dei tessuti ad alto consumo energetico (come il sistema nervoso, il cuore, e le isole pancreatiche), portando inesorabilmente alla loro degenerazione e a morte cellulare.

Trattandosi di una condizione AR, i genitori di un paziente FA (portatori sani, non affetti) presentano, in ogni gravidanza e indipendentemente dal sesso del nascituro, un 25% di probabilità di avere un figlio con FA.

La FA si manifesta tipicamente in età pediatrica, tra i 10 ed i 15 anni. Tuttavia, il range può variare e comprendere individui che hanno dai 2 ai 50 anni.

Un esordio più precoce è generalmente dovuto a difetti genetici più gravi (ad esempio, grandi espansioni GAA, varianti loss of function) ed è solitamente associato a un decorso clinico più grave. L'atassia spinocerebellare rappresenta di solito il segno d'esordio e si manifesta con instabilità del cammino e cadute frequenti.

Progressivamente, insorge un peggioramento dell'equilibrio e della coordinazione motoria, conducendo il paziente a perdita della deambulazione autonoma a distanza, in genere, di 5 e 15 anni dall'esordio della malattia.

La comparsa e la gravità della sintomatologia sono estremamente variabili da paziente a paziente. In sintesi, le principali caratteristiche cliniche sono rappresentate da:

• Difficoltà nel coordinamento dei movimenti;
• Andatura incerta;
• Difficoltà nell'articolazione delle sillabe che compongono la parola (disartria);
• Perdita progressiva delle abilità motorie fini (come scrittura, uso delle forbici, allacciare i bottoni, ecc.);
• Rigidità della muscolatura (spasticità muscolare);
• Riflessi ridotti o assenti;
• Disturbi dell'udito e della vista (da degenerazione delle vie nervose);
• Disturbi della deglutizione (disfagia);
• Inalazione involontaria di materiale proveniente dal tubo digerente (ab ingestis) e aumentato rischio di infezioni respiratorie (ad esempio, polmonite);;
• Cardiopatia con possibili aritmie maligne e scompenso;
• Scoliosi;
• Pes cavus;
• Diabete mellito insulino-dipendente.

Dinanzi al sospetto clinico di FA, la diagnosi deve essere confermata tramite test molecolari che dimostrano le tipiche alterazioni del gene della fratassina (solitamente tramite una tipologia di PCR, dall’inglese Polymerase Chain Reaction).

In caso di esito negativo, è necessario approfondire l'esame con altre metodiche (tramite NGS, dall’inglese Next Generation Sequencing; oppure tramite MLPA, dall’inglese Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) per la ricerca di varianti genetiche più rare, come varianti puntiformi (via NGS) e delezioni (via MLPA). La diagnosi prenatale è possibile mediante indagini invasive (villocentesi o amniocentesi), così come effettuare il test per l'identificazione dei portatori in caso di familiarità.

Tra gli esami diagnostici strumentali, l’elettroneurofisiologia per lo studio della velocità di conduzione nervosa e dei potenziali evocati somatosensoriali può fornire precocemente segnali di una sofferenza a carico delle vie nervose coinvolte. La Risonanza Magnetica dell’encefalo e del midollo spinale, solitamente negativa all’esordio di malattia, è in grado di evidenziare solo modeste alterazioni a carico del cervelletto (segni di atrofia delle folia e del nucleo dentato) e/o assottigliamento del midollo cervicale.

La sorveglianza delle comorbidità internistiche richiede iter dedicati (visita cardiologica con ECG ed ecocardiogramma, ed eventualmente risonanza magnetica cardiaca; esami ematochimici e radiografici; valutazioni ortopedica, fisiatrica, neuroriabilitativa, endocrinologica, oculistica, ed audiometrica).

In considerazione dell'ampia eterogeneità del quadro clinico, è necessaria una gestione terapeutica multi- ed inter-disciplinare, contingente le esigenze del singolo paziente. 

La gestione delle complicanze è fondamentale per assicurare una più lunga aspettativa di vita e migliorarne la qualità. La riabilitazione neuromotoria, logopedica, respiratoria e l'utilizzo di ausili/ortesi garantiscono una maggiore autonomia e potenziano le abilità dei pazienti.

Al momento non esite una cura risolutiva per la FA. Tuttavia, nel gennaio 2024 l’EMA (European Medicine Agencies) ha espresso parere positivo per l’immissione in commercio dell’Omaveloxolone (Skyclarys®), la prima disease-modifying therapy a somministrazione orale approvata specificamente per i pazienti FA che rispondono ai seguenti criteri di inclusione:

• Diagnosi di FA confermata con test genetico
• Età ≥ 16 anni
• Scala Friedreich’s Ataxia Rating Scale (mFARS) <80

Sono esclusi i pazienti con:

• compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C)
• tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) < 30ml/min
• Scala New York Heart Association (NYHA) per lo scompenso cardiaco > III

In Italia, l’erogazione del farmaco, a carico del SSN, è stata approvata da parte dell’AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) tramite determina n. 186 del 05/07/2024, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n. 160 del 10/07/2024, ai sensi della Legge 23 dicembre 1996 n. 648.

Inoltre, nella comunità scientifica internazionale c'è un grande interesse nei confronti di nuovi approcci terapeutici. Sono infatti in studio diversi farmaci promettenti che agiscono su differenti e su più meccanismi molecolari e in diverse fasi di sperimentazione.

In particolare, sono in studio composti che mirano a migliorare la funzione mitocondriale e a ridurre lo stress ossidativo (ad esempio, Vatiquinone/PTC-743, Elamipretide, NAD+), compound che modulano l’espressione della fratassina (ad esempio, dimetil fumarato, Leriglitazone), farmaci in grado di implementare la proteina fratassina (Nomlabofusp), ed infine veri e propri approcci di terapia genica (ad esempio LX2006 Gene Therapy mirata al trattamento della cardiomiopatia).

Ciascuno di questi approcci sembra essere promettente e verosimilmente un ulteriore trattamento efficace potrebbe arrivere sottoforma di una "cocktail-therapy", ovvero di una combinazione di due o più farmaci.

Atassia di Friedreich: Codice RFG040