La Citrullinemia di tipo 1 è una malattia metabolica rara, classificata tra i difetti del ciclo dell’urea.

Gli individui che ne sono affetti sono incapaci di metabolizzare l’azoto che deriva dalle proteine, e questo causa l’accumulo dei livelli di ammonio nel sangue e nei tessuti.

Colpisce 1/10.000-1/50.000 nati vivi.

La malattia è causata da alterazioni (mutazioni) nel gene della arginino succinico sintetasi (ASS1), localizzato sul cromosoma 9q34.

Il difettoso funzionamento di questo enzima provoca, oltre all’aumento dei livelli dell'ammonio nel sangue, alterazioni caratteristiche nel profilo degli aminoacidi plasmatici, con accumulo di citrullina e glutammina combinato a carenza di arginina e l’aumentata escrezione di acido orotico nelle urine.

L'aumento dei valori di ammonio e  glutammina nel sangue ha un effetto tossico sul sistema nervoso centrale e può favorire lo sviluppo di sintomi anche molto gravi.
La Citrullinemia di tipo 1 si trasmette con modalità autosomica recessiva.

Le malattie a trasmissione autosomica recessiva si manifestano nei soggetti che ereditano due copie alterate (mutate), una da parte di ciascun genitore, di un determinato gene.

Il rischio di ricorrenza di malattia è pari al 25% per ogni concepimento da parte di genitori portatori sani (eterozigoti) della malattia stessa. La probabilità è indipendente dal sesso del nascituro.

In base all'età di esordio, si distinguono due forme:

• Forma acuta neonatale. I sintomi compaiono, in genere, nei primi giorni di vita, spesso nella prima settimana, e sono caratterizzati da:
  • Rifiuto dell'alimentazione;
  • Vomito;
  • Letargia con progressivo scadimento delle condizioni generali, fino al coma.
• Forma tardiva. L'età di comparsa dei sintomi può variare dall'infanzia fino all'età adulta. I sintomi hanno spesso un andamento ciclico, sono generalmente meno gravi rispetto alla forma neonatale e comprendono:
  • Difficoltà di alimentazione/scarso accrescimento;
  • Vomito e cefalea ricorrente;
  • Ritardo dello sviluppo psicomotorio/disabilità intellettiva;
  • Disturbi del comportamento/sintomi psichiatrici.

Talora possono verificarsi disturbi intermittenti dell'equilibrio e crisi epilettiche; più raramente quadri di disfunzione epatica fino all'insufficienza epatica fulminante.

Spesso, come in altri difetti del ciclo dell’urea, i soggetti affetti riferiscono un istintivo rifiuto per i cibi proteici, come reazione incondizionata che l’organismo attua come meccanismo di difesa per contrastare il rialzo dei valori di ammonio nel sangue.

Nelle forme che compaiono in età adolescenziale/adulta si riscontra una maggiore frequenza di disturbi del comportamento e sintomi psichiatrici, spesso scatenati da condizioni  di stress o da un'eccessiva assunzione di proteine con la dieta. 

La Citrullinemia di tipo 1 è oggi diagnosticabile alla nascita grazie ai programmi di screening neonatale esteso. Lo screening neonatale esteso consiste infatti nell'analisi del profilo degli aminoacidi su sangue prelevato da tallone (cartoncino di Guthrie) e consente di rilevare valori alterati di citrullina.

Oggi sappiamo che valori fortemente aumentati di citrullina plasmatica sono fortemente sospetti per citrullinemia, mentre valori solo lievemente aumentati possono essere associati allo stato di portatore sano o ad altre condizioni che rientrano nei difetti del ciclo dell’urea. 
L'analisi molecolare del gene ASS1 permette la conferma genetica, il riconoscimento dei portatori sani e l'eventuale diagnosi prenatale.

La diagnosi nei soggetti adulti, non sottoposti a screening neonatale esteso al momento della nascita, si basa su un'attenta raccolta di dati clinico-anamestici, sul riscontro di anomalie biochimiche specifiche e sulla conferma genetica.

La terapia della Citrullinemia tipo 1 ha lo scopo di  prevenire episodi di scompenso metabolico mantenendo il livello dell'ammoniemia entro limiti di sicurezza.

Possiamo quindi suddividere la terapia in due momenti principali: a) cura dell'emergenza e b) il trattamento a lungo termine:

a) Gli episodi di scompenso metabolico – spesso favoriti da febbre, infezioni, eccessiva assunzione di proteine – richiedono un trattamento immediato che consiste nella sospensione dell'apporto di proteine attraverso la dieta attuando un regime dietetico privo di proteine e ricco in calorie mediante il ricorso a soluzione glucosata per via endovenosa e/o ad integratori di maltodestrine. Al contempo, è necessario utilizzare farmaci "chelanti" (sodio benzoato, sodio fenilbutirrato, glicerolo fenilbutirrato) che favoriscono l'eliminazione dell'ammonio in eccesso. Inoltre, è indispensabile la somministrazione di arginina, un aminoacido prodotto dal ciclo dell'urea, carente nella citrullinemia.

b) Il trattamento a lungo termine si basa su un regime dietetico a ridotto contenuto di proteine, integrato con aminoacidi essenziali. Anche in condizioni di stabilità clinica è necessaria l'assunzione orale di arginina associata ai farmaci chelanti dell'ammonio (sodio benzoato, sodio fenilbutirrato, glicerolo fenilbutirrato).

Il trapianto di fegato è indicato nei pazienti con forme gravi di citrullinemia. Poiché il difetto metabolico di questa malattia è espresso principalmente a livello del fegato, il trapianto risulta essere una cura permanente ed efficace.    

La diagnosi precoce garantita dallo screening neonatale allargato consente di iniziare tempestivamente la dietoterapia specifica e il trattamento farmacologico, riducendo drasticamente gli episodi di scompenso metabolico e le sue complicanze. Tutto ciò consente un notevole miglioramento della prognosi a lungo termine.  

Citrullinemia di tipo 1: codice RCG050