Citrullinemia di tipo 1

Malattia genetica rara identificata dallo screening neonatale allargato. Può mettere in pericolo la vita ma è curabile con una dieta e supplementazioni opportune 

La citrullinemia di tipo 1 è una malattia metabolica rara. Gli individui che ne sono affetti sono incapaci di metabolizzare l'azoto che deriva dalle proteine e questo causa l'accumulo di ammonio nel sangue e nei tessuti. Colpisce 1/10.000-1/50.000 nati vivi.

La malattia è causata da alterazioni (mutazioni) del gene ASS1 che contiene le informazioni necessarie per produrre l'enzima arginino-succinico sintetasi che provoca un aumento dell'ammonio nel sangue, un accumulo di citrullina e glutammina combinato a carenza di arginina. L'aumento dell'ammonio e della glutammina ha un effetto tossico sul sistema nervoso centrale e può favorire lo sviluppo di sintomi anche molto gravi.
La citrullinemia di tipo 1 si trasmette con modalità autosomica recessiva.

Le malattie a trasmissione autosomica recessiva si verificano soltanto nelle persone che hanno ereditato due copie alterate (mutate) di un gene. Sono mutate sia la copia ereditata dalla mamma sia la copia ereditata dal papà. Il termine "recessivo" significa che l'alterazione di una sola delle due copie di geni non è sufficiente per provocare la malattia. Per causare la malattia, entrambe le copie dei geni debbono essere mutate.
I genitori sono portatori di una copia sola del gene alterato (l'altra copia è normale) quindi non sono malati: sono portatori sani. Due portatori sani che vogliono avere figli hanno, ad ogni gravidanza, un 25% di probabilità (una su quattro) di avere un figlio malato. La probabilità è indipendente dal sesso del nascituro.

In base all'età di esordio, si distinguono due forme:

  • Forma acuta neonatale. I sintomi compaiono, in genere, nei primi giorni di vita, spesso nella prima settimana, e sono caratterizzati da:
    • Rifiuto dell'alimentazione, vomito, letargia con progressivo scadimento delle condizioni generali, fino al coma.
  • Forma tardiva. L'età di comparsa dei sintomi può variare dall'infanzia fino all'età adulta. I sintomi hanno spesso un andamento ciclico, sono generalmente meno gravi rispetto alla forma neonatale e comprendono:
    • Difficoltà di alimentazione;
    • Selettività alimentare con rifiuto per i cibi proteici;
    • Vomito ricorrente;
    • Cefalea;
    • Scarso accrescimento;
    • Ritardo dello sviluppo psicomotorio/disabilità intellettiva.

Talora possono verificarsi disturbi intermittenti dell'equilibrio, crisi epilettiche e sintomi psichiatrici. Più raramente quadri di grave sofferenza del fegato fino all'insufficienza epatica fulminante. Nelle forme che compaiono in età adolescenziale/adulta, si riscontra una maggiore frequenza di disturbi del comportamento e sintomi psichiatrici, spesso scatenati da situazioni di stress o da un'eccessiva assunzione di proteine con la dieta. 

La citrullinemia è oggi diagnosticabile alla nascita con lo screening neonatale esteso. Lo screening neonatale esteso consiste infatti nell'analisi del profilo degli aminoacidi su sangue (cartoncino di Guthrie) e consente pertanto di rilevare valori alterati di citrullina.
La diagnosi dopo la nascita si basa su un'attenta raccolta della storia clinica del bambino e su una visita altrettanto accurata.
La conferma del sospetto diagnostico viene anzitutto dal dosaggio degli aminoacidi nel plasma combinato alla ricerca nelle urine dell'acido orotico.
L'analisi molecolare del gene ASS1 permette la conferma genetica, il riconoscimento dei portatori sani e l'eventuale diagnosi prenatale.

La terapia della citrullinemia tipo 1 ha lo scopo di di prevenire episodi di scompenso metabolico mantenendo il livello dell'ammoniemia entro limiti di sicurezza.
Possiamo quindi suddividere la terapia in due momenti principali: a) cura dell'emergenza e b) il trattamento a lungo termine:

a) Gli episodi di scompenso metabolico – spesso favoriti da febbre, infezioni, eccessiva assunzione di proteine – richiedono un trattamento immediato che consiste nella sospensione dell'apporto di proteine attraverso la dieta attuando un regime dietetico privo di proteine e ricco di calorie mediante il ricorso a soluzione glucosata per via endovenosa e/o ad integratori di maltodestrine. Al contempo, è necessario utilizzare farmaci "chelanti" (sodio benzoato, sodio fenilbutirrato, glicerolo fenilbutirrato) che favoriscono l'eliminazione dell'ammonio in eccesso. Inoltre, è indispensabile la somministrazione di arginina, un aminoacido prodotto dal ciclo dell'urea, carente nella citrullinemia;

b) Il trattamento a lungo termine si basa su un regime dietetico a ridotto contenuto di proteine, integrato con aminoacidi essenziali. Anche in condizioni di stabilità clinica è necessaria l'assunzione orale di arginina associata ai farmaci chelanti dell'ammonio (sodio benzoato, sodio fenilbutirrato, glicerolo fenilbutirrato).

Il trapianto di fegato è indicato nei pazienti con forme gravi di citrullinemia. Poiché il difetto metabolico di questa malattia è espresso principalmente a livello del fegato, il trapianto risulta essere una cura permanente ed efficace.    

La diagnosi precoce garantita dallo screening neonatale allargato consente di iniziare tempestivamente la dietoterapia specifica e il trattamento farmacologico, riducendo drasticamente gli episodi di scompenso metabolico e le sue complicanze. Tutto ciò consente un notevole miglioramento della prognosi a lungo termine.  

Citrullinemia di tipo 1: codice RCG050


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  • A cura di: Giorgia Olivieri
    Unità Operativa di Patologia Metabolica
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 24 dicembre 2020


 
 

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