Mucopolisaccaridosi

Gruppo di malattie genetiche rare che possono compromettere quasi tutto l'organismo. Oggi ben curabili con la sostituzione dell'enzima mancante o col trapianto di cellule staminali ematopoietiche 

Le mucopolisaccaridosi sono un gruppo di malattie metaboliche ereditarie appartenenti alla più ampia famiglia delle malattie da accumulo lisosomiale. Tutte queste malattie si caratterizzano per l'accumulo, all'interno dei tessuti e degli organi, di grandi molecole che sono prodotti di degradazione del metabolismo.
Queste molecole non possono essere smaltite dalle cellule per la mancanza di specifiche proteine, dette enzimi, che agiscono nei lisosomi, piccoli organelli della cellula dove normalmente avviene il processo di degradazione e smaltimento dei prodotti cellulari di scarto.


Nelle mucopolisaccaridosi le grosse molecole non degradate sono i mucopolisaccaridi (chiamati anche glicosaminoglicani o GAG) il cui accumulo nei vari organi e tessuti provoca la progressiva comparsa di complesse manifestazioni cliniche tra cui ritardo mentale, alterazioni scheletriche, un caratteristico aspetto del volto, opacità corneale, ernie inguinali e ombelicali, ingrandimento del fegato e della milza, oltre a malattie respiratorie e cardiache. Si conoscono 7 diversi sottotipi di mucopolisaccaridosi (tipo I, I S, II, III, IV, VI, VII). Rare singolarmente, nell'insieme hanno una frequenza di circa 1:25.000.

Sono causate dalla carenza di enzimi dei lisosomi: ciascun difetto enzimatico è responsabile di uno dei differenti sottotipi di mucopolisaccaridosi. La mucopolisaccaridosi tipo III, tuttavia, può venir causata dalla carenza di 4 enzimi differenti.
mucopolisaccaridi sono continuamente prodotti e degradati dall'organismo e sono costituenti fondamentali della cosiddetta matrice extracellulare, vale a dire l'impalcatura delle ossa, della cartilagine, delle membrane sinoviali, delle valvole cardiache e della cornea.


La mancata degradazione dei mucopolisaccaridi ne determina l'accumulo che a sua volta scatena una risposta infiammatoria/degenerativa, responsabile del danno cellulare e dei sintomi di queste malattie.   
Le mucopolisaccaridosi sono malattie ereditarie trasmesse, nella maggior parte dei casi, con modalità autosomica recessiva: i genitori sono portatori sani, non manifestano i sintomi della malattia, ma ad ogni concepimento hanno un rischio del 25% di avere un bambino malato.
La mucopolisaccaridosi II (sindrome di Hunter) rappresenta un'eccezione in quanto è ereditata attraverso il cromosoma X.

Le manifestazioni cliniche dei differenti tipi di mucopolisaccaridosi possono variare da forme gravi a insorgenza precoce, rapidamente progressiva con coinvolgimento del sistema nervoso fino a forme attenuate, a comparsa tardiva e progressione lenta.
I segni clinici sono generalmente assenti alla nascita e compaiono progressivamente nel corso dell'infanzia.
Tra i sintomi più precoci vi sono quelli legati al coinvolgimento delle vie aeree: infezioni ricorrenti, ipertrofia adenotonsillare, ostruzione delle vie aeree, apnee del sonno. Purtroppo, sono segni aspecifici e spesso misconosciuti.


Segni precoci sono anche le ernie ombelicali e/o inguinali. Comune è l'ingrossamento del fegato e della milza. Nel tempo si osserva una modificazione dei tratti del viso che diventano "grossolani" e conferiscono un aspetto caratteristico del volto.
Il coinvolgimento progressivo delle ossa e delle articolazioni, noto come disostosi multipla, può comportare bassa statura, gibbo (cifosi dorso lombare), scoliosi, ginocchio valgo, progressiva rigidità delle articolazioni delle dita delle mani (mani ad artiglio) e delle grosse articolazioni (spalle, anche gomiti, caviglie). Solo nella mucopolisaccaridosi IV-A (sindrome di Morquio) si osserva una caratteristica ipermobilità articolare. Sono inoltre coinvolti:

  • Il cuore con alterazioni delle valvole cardiache e raramente, cardiomiopatia ipertrofica;
  • L'occhio (opacità corneale);
  • L'udito (abbassamento dell'udito o ipoacusia).

Il sistema nervoso è interessato nelle forme gravi tipo I (Hurler), tipo II neuronopoatiche, nelle mucopolisaccaridosi III (Sanfilippo) e in alcune forme di tipo VII. Nella IV-A e nella VI non vi è interessamento neurologico.

Il sospetto diagnostico emerge dalla storia del paziente e dalla visita pediatrica.
Il dosaggio urinario dei mucopolisaccaridi totali o frazionati è di aiuto per la conferma, ma la diagnosi di mucopolisaccaridosi si basa sulla dimostrazione del difetto enzimatico su un prelievo di sangue periferico (leucociti) o su gocce di sangue essiccate su una carta speciale (Dried Blood Spot, DBS). Successivamente, i test genetici molecolari consentono di identificare il gene coinvolto, quindi il sottotipo di malattia.
L'analisi su DBS di alcune mucopolisaccaridosi, come per altre malattie da accumulo lisosomiale, è oggi compresa in alcune regioni italiane nello screening neonatale esteso.

Non esiste ancora una "cura" definitiva per le varie forme di mucopolisaccaridosi.
Le terapie attualmente disponibili comprendono:

  • La terapia enzimatica sostituiva;
  • Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE).

La sostanziale differenza tra i due trattamenti è che la terapia enzimatica sostituiva non è in grado di raggiungere il sistema nervoso e risulta pertanto inefficace per la cura dei sintomi neurologici delle mucopolisaccaridosi.
La terapia enzimatica sostituiva consiste nella somministrazione dell'enzima mancante per via endovenosa, ogni settimana, mediante fleboclisi della durata di circa 3-4 ore, in regime ambulatoriale. È attualmente disponibile per la MPS I, II, IV A, VI e VII.


Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è la terapia elettiva, il cosiddetto "gold standard" per la cura della mucopolisaccaridosi I grave (Hurler) e sono ormai centinaia i pazienti sottoposti a questo trattamento sin dagli anni '80 dello scorso secolo.
Deve essere effettuato il più precocemente possibile per arrestare o rallentare il processo degenerativo, prima che si siano instaurati danni irreversibili nel cervello. In altre parole, il bambino deve avere uno sviluppo psicomotorio ancora normale o vicino alla norma al momento del trapianto.


Anche altre forme di mucopolisaccaridosi sono state trattate con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche con risultati contraddittori in termini di efficacia, tanto che non c'è ancora un accordo unanime su questa indicazione in altre forme di mucopolisaccaridosi diverse dalla tipo I.
Sia il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia la terapia enzimatica sostitutiva hanno un effetto solo parziale sul coinvolgimento di alcuni organi o tessuti, quali occhio, ossa e valvole cardiache.


La prevenzione e il trattamento delle complicanze sono parte integrante della gestione dei pazienti con queste malattie e richiedono il coinvolgimento di più specialisti (ortopedici, fisiatri, fisioterapisti e terapisti occupazionali, cardiologi, oculisti, broncopneumologi, otorino), coordinati da uno specialista in malattie metaboliche esperto nella cura di pazienti con problemi medici complessi.
La cura dei pazienti affetti da mucopolisaccaridosi comprende il trattamento dei differenti sintomi:

  • La riparazione dell'ernia;
  • La rimozione delle tonsille e delle adenoidi;
  • Il posizionamento di un tubo auricolare per ridurre le infezioni;
  • Varie procedure ortopediche come stabilizzazione della colonna vertebrale, decompressione chirurgica del midollo spinale, correzione del valgismo delle ginocchia, liberazione del tunnel carpale;
  • Sostituzione di valvole cardiache;
  • Trapianto chirurgico di una cornea normale al posto della cornea opaca (cheratoplastica).  

Le mucopolisaccaridosi sono malattie progressive e di solito limitano l'aspettativa di vita. Negli ultimi 20 anni la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti è nettamente migliorata grazie alle terapie specifiche e sintomatiche.
La sopravvivenza è legata alla gravità delle manifestazioni cliniche nonché alle complicanze neurologiche, respiratorie e cardiovascolari. 

Mucopolisaccaridosi: Codice RCG140

 

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  • A cura di: Federica Deodato
    Unità Operativa di Malattie Metaboliche
  • in collaborazione con:

Ultimo Aggiornamento: 16 aprile 2021


 
 

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