Con il termine sindromi da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro (NBIA, dall'inglese Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) si indicano un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative caratterizzate da eccessivo deposito di ferro in zone specifiche del sistema nervoso centrale, prevalentemente i globi pallidi e la sostanza nera, talvolta anche la corteccia e il cervelletto.

Globi pallidi e sostanza nera fanno parte dei gangli della base (o nuclei della base), area situata alla base del cervello che gioca un ruolo importante nel controllo dei movimenti, nell'apprendimento e nelle funzioni cognitive ed emozionali. Il vecchio nome di Sindrome di Hallervoden-Spatz è caduto in disuso. La prevalenza stimata è di 1-3 casi su 1.000.000. 

Le sindromi da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro (NBIA) sono malattie genetiche che possono essere ereditate più frequentemente con trasmissione autosomica recessiva e raramente correlata al cromosoma X o autosomica dominante. Ad oggi sono noti 12 geni che possono causare la NBIA.
Il difetto genico più frequente (35% dei casi) è quello a carico del gene PANK2 che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare la pantotenato-chinasi.

Le mutazioni a carico del gene PANK2 causano una forma di neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro - la PKAN dall'inglese Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration - ereditata come carattere autosomico recessivo. Questo vuol dire che entrambi i geni, sia quello di origine materna che quello di origine paterna, sono alterati (mutati). I genitori sono quindi portatori di un solo gene alterato, non sono affetti dalla malattia ma rischiano a ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio affetto da PKAN.

Circa il 20% di queste malattie è causato dalla neurodegenerazione associata a mutazioni del gene PLA2G6 (PLAN dall'inglese PLA2G6 Associated Neurodegeneration). Anche la PLAN, come la PKAN, viene ereditata come carattere autosomico recessivo.
Il 6-10% delle NBIA è causato da alterazioni (mutazioni) del gene C19orf12 che contiene le istruzioni per sintetizzare una proteina situata nella membrana dei mitocondri, le centrali per la produzione dell'energia nelle cellule. Le mutazioni di C19orf12 causano una neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro denominata MPAN (dall'inglese Mitochondrial membraneProtein-Associated Neurodegeneration), anch'essa ereditata come carattere autosomico recessivo.

Una percentuale non trascurabile di pazienti affetti da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro, approssimativamente il 20%, rimane senza una diagnosi genetica definita e quindi è verosimile che il numero di geni che possono causare la malattia aumenterà in futuro. I geni responsabili codificano per proteine la cui funzione è coinvolta direttamente nel metabolismo del ferro solo in pochi casi. In molti casi la funzione dei geni non è stata ancora chiarita oppure è apparentemente correlata ad altre vie metaboliche (sintesi del coenzima A, metabolismo degli acidi grassi, autofagia, metabolismo lipidico, metabolismo lisosomiale e altre ancora). 

Le sindromi da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro sono caratterizzate principalmente da alterazioni dei movimenti come:

• Difficoltà nell'eseguire i movimenti volontari e nel mantenere una posizione naturale (distonia);
• Rigidità, tremori, movimenti lenti, difficoltà a mantenere l'equilibrio (parkinsonismo);
• Associazione di movimenti rapidi a scatti e di movimenti ampi e lenti (coreoatetosi);
• Difficoltà nel parlare e nel deglutire;
• Spasticità.

A questi sintomi si associano problemi neuropsichiatrici e cognitivi come la demenza. Si associano inoltre disturbi visivi come l'atrofia ottica e la degenerazione retinica. La comparsa dei sintomi può variare dall'infanzia all'età adulta; i sintomi tendono a essere progressivi sebbene l'entità e la rapidità della progressione può variare da una forma all'altra. La neurodegenerazione associata a pantonenato chinasi (PKAN) è la forma più frequente e si manifesta nella prima infanzia con disturbi della deambulazione per l'insorgenza di spasticità e/o distonia, ad andamento progressivo fino al coinvolgimento generalizzato con grave tetraparesi (paralisi di tutti gli arti), comparsa di disturbi neuropsichiatrici e retinite pigmentosa.

La forma atipica è caratterizzata da esordio tardivo e ridotto interessamento motorio. Il 20% delle sindromi da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro è causato da mutazioni del gene PLA2G6 (PLAN dall'inglese PLA2G6-Associated Neurodegeneration) che possono manifestarsi con tre forme cliniche:

• La forma classica, nota come distrofia neuroassonale infantile (INAD dall'inglese Infantile NeuroAxonal Dystrophy), compare in età infantile con regressione psicomotoria, deterioramento mentale progressivo, ipotonia marcata del tronco e deficit visivo che evolvono verso la demenza e la cecità; 
• La seconda forma denominata anche variante atipica o ANAD (dall'inglese Atypical NeuroAxonal Dystrophy) è caratterizzata dalla comparsa più tardiva dei sintomi, da una progressione più lenta e spesso da difficoltà nell'eseguire i movimenti volontari e nel mantenere una posizione naturale (distonia) che può arrivare fino alla paralisi di tutti gli arti (tetraparesi spastica);
• La terza forma è la distonia-parkinsonismo associata a PLA2G6che compare in adolescenza o nel giovane adulto con anomalie dei movimenti dell'occhio, difficoltà nell'eseguire i movimenti volontari e nel mantenere una posizione naturale (distonia), rigidità, tremori, movimenti lenti, difficoltà a mantenere l'equilibrio (parkinsonismo) e con un progressivo declino delle funzioni cognitive.

La neurodegenerazione associata alla proteina mitocondriale (MPAN dall'inglese Mitochondrial membrane Protein-Associated Neurodegeneration) è caratterizzata, oltre che da spasticità, atrofia ottica e declino cognitivo, dai sintomi molto caratteristici di una disfunzione dei nervi periferici (neuropatia periferica) che spesso consente di sospettare la diagnosi. Le restanti forme sono ancora più rare e con frequenza non ben definita all'interno del gruppo delle neurodegenerazioni con accumulo cerebrale di ferro.

Tra queste si segnalano la neurodegenerazione associata a beta propeller (BPAN dall'inglese Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration) causata da mutazioni del gene WDR45, l'unica forma legata al cromosoma X, la sindrome FAHN (mutazioni nel gene FA2H), la malattia di Kufor-Rakeb (mutazioni del gene ATP13A2), la CoPAN o neurodegenerazione associata al gene COASY, la neuroferritinopatia (mutazione del gene FTL1, l'unica forma ereditata come carattere autosomico dominante) e l'aceruloplasminemia (mutazioni del gene CP).

Alcune di queste forme hanno caratteristiche cliniche peculiari. Ad esempio la BPAN, anche nota come encefalopatia statica con degenerazione nell'età adulta (SENDA), è caratterizzata da un ritardo di sviluppo con tratti autistici in età infantile, cui segue una rapida neurodegenerazione nella seconda/terza decade di vita. 

Il sospetto diagnostico viene dalla comparsa dei sintomi descritti e dall'andamento progressivo, indicativo di neurodegenerazione. La storia della famiglia può suggerire le modalità di trasmissione, almeno nelle forme dominanti e in quelle legate al cromosoma X. Una visita oculistica può essere molto utile per riscontrare anomalie della retina o del disco ottico.

Analisi del sangue possono evidenziare assenza di ceruloplasmina, diabete e anemia normo o microcitica nella aceruloplasminemia. Tuttavia l'indagine fondamentale rimane la risonanza magnetica dell'encefalo e del midollo spinale. Infatti alcuni segni caratteristici identificabili in risonanza magnetica permettono di svelare l'accumulo di ferro nei nuclei della base del cervello, tipico di tutte le neurodegenerazioni con accumulo cerebrale di ferro.

È opportuno sottolineare che questo dato va necessariamente correlato con i dati clinici e con l'età del paziente: nella seconda metà della seconda decade di vita è già possibile riscontrare un fisiologico deposito di ferro nei globi pallidi. Inoltre l'accumulo di ferro può non essere presente nelle fasi iniziali della malattia e talvolta, se il sospetto clinico è forte, può rendersi necessaria una seconda risonanza a distanza di tempo.

In alcune forme di neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro la risonanza magnetica può suggerire il difetto genetico specifico. Può accadere con il segno dell'occhio della tigre nella PKAN. Un'atrofia cerebrale può essere presente in alcune forme. La diagnosi viene confermata dai test genetici. Attualmente, dato che sono molti i geni che, se mutati, possono causare le neurodegenerazioni con accumulo cerebrale di ferro, si preferisce inserirli tutti quanti in ampi pannelli di nuova generazione, in modo da poter analizzare contemporaneamente un ampio numero di geni. 

Non esiste a oggi una terapia che consenta la guarigione di nessuna forma di sindrome da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro. Le terapie, sia farmacologiche che neurochirurgiche, alleviano i sintomi di spasticità, la distonia e gli altri disturbi neurologici (ad esempio la levodopa può attenuare le manifestazioni parkinsoniane della PLAN o della M. di Kufor-Rakeb), e a oggi non riescono a modificare significativamente il corso naturale della malattia, sebbene tentativi terapeutici con farmaci già noti e nuovi farmaci sono in corso di sperimentazione.

Un approccio generale per il trattamento dei disturbi da Neurodegenrazioni con accumulo cerebrale di ferro è con chelanti del ferro che legano e rimuovono il ferro. Pochi studi hanno studiato l'effetto del deferiprone nella PKAN, incluso un recente studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo, che ha dimostrato un miglioramento radiologico con riduzione del carico di ferro nei gangli della base e una tendenza al rallentamento della progressione della malattia in alcuni sottotipi di malattia.

Le strategie di modificazione della malattia affrontano le vie metaboliche specifiche dell'enzima interessato. Tali approcci su misura includono la fornitura di un substrato alternativo (ad es. fosmetpantotenato o 4'-fosfopanteteina per PKAN) con l’obiettivo di bypassare l'enzima difettoso. Un recente studio randomizzato controllato sul fosmetpantotenato non ha mostrato alcun beneficio significativo del farmaco rispetto al placebo, portando alla conclusione anticipata della fase di estensione degli studi.

La 4'-fosfopanteteina ha mostrato risultati promettenti in modelli animali ed è attualmente in corso uno studio clinico su pazienti. Un altro approccio è l'attivazione di altre isoforme enzimatiche utilizzando piccole molecole.  Gli studi di terapia genica sostitutiva sono ancora in una fase preclinica.

In Italia è presente la AISNAF (Associazione Italiana Sindromi Neurodegenerative da Accumulo di Ferro), associazione che contribuisce al supporto alle persone e famiglie affette e alla promozione della ricerca sulle sindromi da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro.

Neurodegenerazione associata a pantonenato chinasi (PKAN): Codice RFG041