La Sindrome di Klinefelter (KS) è stata descritta per la prima volta nel 1942 dal prof Henry Klinefelter come un disordine endocrino caratterizzato da scarsa crescita dei testicoli, ginecomastia (crescita del seno nel maschio), ipogonadismo (scarsa produzione di ormoni sessuali) ed elevate concentrazioni di ormone follicolostimolante (FSH).

Attualmente con il termine di Sindrome di Klinefelter si intende un gruppo di malattie cromosomiche, con aspetto e caratteristiche funzionali maschili, legate alla presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario (in eccesso) rispetto all'assetto cromosomico (cariotipo) maschile normale 46,XY.

La Sindrome di Klinefelter ha una frequenza di 150 per 100.000 maschi (1: 667 maschi) ed è la forma più frequente di ipogonadismo maschile, per questo motivo è stata tolta dal gruppo delle malattie rare ed è  onsiderata una malattia genetica cronica. 

Normalmente, sia i maschi sia le femmine hanno 46 cromosomi. I maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (46, XY), le femmine hanno due cromosomi X (46, XX). Causa della sindrome è la presenza di almeno un cromosoma X in più rispetto ai cromosomi normalmente presenti nei maschi, quindi, nel 90% dei casi il loro assetto cromosomico sarà 47,XXY.

Nel restante 10% dei casi si può trovare una serie di combinazioni sia sotto forma di mosaicismo (coesistenza nello stesso individuo di cellule con cariotipo maschile normale 46, XY e di cellule con un cromosoma X soprannumerario, quindi 47,XXY), sia con quadri cromosomici più complessi.

La causa dell'alterazione del numero di cromosomi è dovuta a una non disgiunzione meiotica (due cromosomi X rimangono uniti nel momento in cui normalmente si formano due gameti – oociti o spermatozoi - con un numero dimezzato di cromosomi). La non-disgiunzione può essere di origine paterna o materna.

I sintomi della sindrome di Klinefelter sono molto variabili e possono comprendere:

• Pubertà tarda o incompleta;
• Testicoli piccoli (atrofia testicolare) che producono poco testosterone (ipogonadismo);
• Scarso sviluppo dei peli facciali e corporei;
• Sviluppo eccessivo del seno (ginecomastia);
• Infertilità o ridotta fertilità;
• Debolezza muscolare.

In alcuni casi si manifestano anche:

• Ritardi nello sviluppo del linguaggio e difficoltà di lettura (dislessia);
• Difficoltà di apprendimento.

È da segnalare che i problemi quali disturbi del linguaggio e ritardo cognitivo non sono frequenti, ma sono lievemente superiori rispetto alla popolazione generale. 
I bambini con Sindrome di Klinefelter possono, in alcuni casi, essere molto alti di statura e andare incontro a obesità. 

La diagnosi non è facile, dato che le caratteristiche fisiche prima della pubertà non sono evidenti e non permettono una diagnosi precoce.

Molti bambini con sindrome di Klinefelter non vengono riconosciuti precocemente; il 20 % circa vengono diagnosticati in epoca prenatale (amniocentesi), circa il 10% in età pediatrica-adolescenziale e il 20% in età adulta, quindi  il 50% di essi circa sfugge alla diagnosi.

I pazienti si presentano alla soglia della pubertà con genitali prepuberali, testicoli di volume vicino ai 4 ml secondo Prader, che non progrediscono in corso di sviluppo puberale. In alcuni casi invece, la pubertà sembra progredire normalmente e i testicoli raggiungono dimensioni ai limiti della norma (8-12 ml), determinando un difficile riconoscimento del quadro clinico fino all'età adulta. 

In questi casi non esiste una terapia che possa riequilibrare il difetto cromosomico, ma si possono sostituire le carenze ormonali.
La terapia deve tenere in considerazione alcuni punti fondamentali:

• Va impostata tenendo conto di tutte le problematiche del paziente affetto da sindrome di Klinefelter. L'equipe (logopedista, psicologo, endocrinologo, pediatra, urologo e andrologo) deve essere in grado di affrontare tutte le problematiche che un paziente con sindrome di Klinefelter può manifestare;
• Deve tenere in considerazione la differenza fra i pazienti diagnosticati in età prepuberale e quelli in età post-puberale.

Nel bambino che viene diagnosticato in età prepuberale, l'approccio terapeutico deve considerare un intervento combinato con lo psicologo, che dovrà preparare i genitori all’accettazione della diagnosi e successivamente alla comunicazione della diagnosi al piccolo paziente.

Un follow-up clinico e laboratoristico deve iniziare prima dell'inizio della pubertà, monitorando accrescimento (annualmente), maturazione ossea (all'inizio della pubertà), mineralometria ossea (1 volta in fase peri-puberale ed eventualmente al termine della pubertà). La terapia con androgeni deve essere iniziata valutando nel tempo i livelli di testosterone di FSH e di LH (ormone luteinizzante) nel sangue.

Quando l'LH aumenta più di 2.5 volte al di sopra dei valori medi per l'età, o/e il testosterone è al di sotto del valore medio di normalità per l'età, è indicato iniziare la terapia con androgeni. Alcuni autori invece preferiscono consigliare la terapia con androgeni all'insorgere dei primi sintomi, quali la debolezza muscolare, o altri sintomi descritti dai pazienti.
Da studi recenti si è potuto constatare che l'inizio della terapia con androgeni avviene generalmente fra i 13,5-14,5 anni di età, cioè quando è possibile rilevare la mancata progressione della pubertà.

La terapia comunemente utilizzata è il testosterone enantato alla dose di 50 mg i.m ogni 4 settimane per tre mesi, con un incremento a 100 mg i.m. ogni 3 settimane per altri 6 mesi e successivamente con incrementi di 25-50 mg ogni 6 mesi, fino ad arrivare alle dosi dell'adulto di 250 mg ogni 2-3 settimane. Le nuove formulazioni quali il testosterone undecanoato long acting (1 grammo ogni 10-14 settimane) comincia solo ora ad avere un'applicazione negli adolescenti affetti da sindrome di Klinefelter, e non si dispone ancora di risultati a lungo termine. 

Recentemente la terapia topica con testosterone in gel 2% sta gradualmente sostituendo le terapie iniettive, perché riduce gli effetti collaterali e migliora l’accettabilità del farmaco. Il dosaggio è di 10 mg al giorno per sei mesi, successivamente aumentato a 20 mg al giorno. Sulla base dei livelli di testosterone nel sangue, si può in seguito adeguare ulteriormente la dose.

Gli altri prodotti quali compresse, patch (cerotti) transdermici e adesivi buccali danno sicuramente una maggiore stabilità ematica dei livelli di testosterone, ma non sono ancora ben accettati dagli adolescenti che in genere preferiscono le altre somministrazioni. Nel paziente con sindrome di Klinefelter diagnosticato in età adulta, la terapia dovrebbe essere iniziata appena effettuata la diagnosi.

Dati sulla mineralizzazione ossea nei ragazzi con sindrome di Klinefelter in fase adolescenziale dopo il trattamento con androgeni non sono ancora disponibili, ma nei pazienti con sindrome di Klinefelter di solito partono da valori medi di densità minerale ossea (BMD) inferiori rispetto ai coetanei senza ipogonadismo.
Durante il follow up sia dell'adolescente che dell’adulto, risulta importante ottenere la  normalizzazione  dei livelli di testosterone plasmatici e di quelli di LH. Questi dovrebbero ritornare nei limiti della norma se il paziente è ben controllato.